Сигнализация клеточного стрессового ответа
Сигнализация клеточного стрессового ответа представляет собой совокупность консервативных молекулярных путей, посредством которых клетки воспринимают отклонения от гомеостаза — такие как низкий уровень кислорода, накопление неправильно свернутых белков, окислительное повреждение или повышенная температура — и запускают адаптивные реакции, которые защищают клетку или, при необратимом повреждении, приводят ее к гибели. Эти пути имеют общую логику: сенсор обнаруживает возмущение, передается сигнал, и запускается транскрипционная или посттрансляционная программа для восстановления баланса.
Definition
Сигнализация клеточного стрессового ответа относится к сетям передачи сигналов, которые обнаруживают физиологические или экологические стрессоры и преобразуют их в адаптивные цитопротекторные программы, начиная от транскрипционной индукции защитных генов до трансляционного репрограммирования и, когда адаптация не удается, регулируемой гибели клеток.
Scope
Эта область знакомит читателя с основными системами сигнализации стрессового ответа, рассматриваемыми как темы: гипоксическая сигнализация через индуцируемые гипоксией факторы, ответ на несвернутые белки при стрессе эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс и редокс-сигнализация, а также ответ на тепловой шок с его молекулярными шаперонами. Она объясняет, как каждая система вписывается в общую схему передачи сигналов; подробные механизмы описаны в отдельных тематических статьях.
Sub-topics
Core questions
- Как клетки отличают допустимое возмущение от того, которое требует защитного или терминального ответа?
- Какие сенсоры и трансдукторы преобразуют физический или химический стресс в определенную транскрипционную или трансляционную программу?
- Как различные стрессовые пути используют общие компоненты и сходятся к общим исходам, таким как адаптация, старение или апоптоз?
Key concepts
- Гомеостаз и адаптация
- Стрессовые сенсоры и трансдукторы
- Транскрипционное репрограммирование
- Трансляционное ослабление
- Адаптивные против терминальных ответов
- Перекрестные взаимодействия между стрессовыми путями
Key theories
- Сеть протеостаза
- Представление о том, что белковый гомеостаз поддерживается взаимосвязанной сетью шаперонов, механизмов сворачивания, транспорта и деградации, чья способность динамически регулируется стресс-реактивной сигнализацией и чей коллапс лежит в основе многих дегенеративных заболеваний.
- Консервативный минимальный стрессовый протеом
- Предложение, основанное на сравнительном анализе различных видов, о том, что основной набор белков и путей стрессового ответа эволюционно консервативен и образует универсальную защиту клетки от макромолекулярных повреждений.
Mechanisms
В системах стрессового ответа наблюдается повторяющаяся архитектура: специализированный сенсор отслеживает конкретную гомеостатическую переменную, и когда эта переменная выходит за пределы допустимого, сенсор меняет состояние и распространяет сигнал. При определении уровня кислорода пролилгидроксилазы связывают доступность кислорода со стабильностью индуцируемых гипоксией факторов; в эндоплазматическом ретикулуме трансмембранные сенсоры обнаруживают нагрузку несвернутых белков; редокс-чувствительные цистеины преобразуют активные формы кислорода в активацию факторов транскрипции; а фактор теплового шока высвобождается для стимуляции экспрессии шаперонов при накоплении неправильно свернутых белков. Последующие программы часто перекрываются, используя общие шапероны, киназы и факторы транскрипции, что позволяет клетке интегрировать множественные стрессы в градуированное решение между восстановлением гомеостаза и запуском гибели.
Clinical relevance
Сигнализация стрессового ответа задействована при ишемических, нейродегенеративных, метаболических, воспалительных и неопластических заболеваниях, поскольку опухоли, ишемизированные ткани и дегенерирующие нейроны активируют эти пути. Эта область представлена для объяснения того, как работают эти сигнальные системы и почему они повторяются в биологии заболеваний; она описывает механизмы и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.
History
Составляющие пути были открыты независимо в конце двадцатого и начале двадцать первого веков — ответ на тепловой шок в 1960-1980-х годах, индуцируемый гипоксией фактор в 1990-х годах, а ответ на несвернутые белки и редокс-сигнализация в аналогичный период — и позднее были признаны вариациями на общую тему гомеостатического надзора. Сравнительная работа синтезировала их в концепцию консервативного клеточного стрессового ответа.
Key figures
- Gregg L. Semenza
- Peter Walter
- David Ron
- Richard I. Morimoto
Related topics
Seminal works
- kultz-2005
- balch-2008
Frequently asked questions
- Что объединяет различные клеточные стрессовые ответы?
- Каждый из них следует логике сенсор-трансдуктор-эффектор, которая обнаруживает специфическое гомеостатическое нарушение и запускает защитную программу, при этом пути используют многие общие компоненты, что позволяет клетке интегрировать несколько стрессов в единое адаптивное или терминальное решение.
- Когда стрессовый ответ становится вредным, а не защитным?
- Когда стресс является сильным или продолжительным, превышающим адаптивную способность пути, та же сигнализация, которая изначально защищала клетку, может переключиться на запуск старения или регулируемой гибели клеток.