Регуляция генов и активация факторов транскрипции
Многие сигнальные пути сходятся в ядре, где они изменяют транскрипцию генов. Эта область охватывает основные сигнальные пути, посредством которых внеклеточные сигналы преобразуются в активацию, модификацию или высвобождение факторов транскрипции, которые связываются с ДНК и перепрограммируют экспрессию генов, определяя судьбу клетки, рост, иммунитет и дифференцировку.
Definition
Регуляция генов посредством передачи сигнала — это совокупность механизмов, с помощью которых внеклеточный или внутриклеточный сигнал изменяет активность, локализацию или количество факторов транскрипции, тем самым изменяя скорость транскрипции специфических целевых генов.
Scope
Эта область рассматривает регулируемую сигналом транскрипцию как методологическую и концептуальную тему, охватывающую несколько канонических путей: JAK-STAT, NF-каппаB, Wnt/бета-катенин, Notch и TGF-бета/SMAD. Каждый из них представлен как путь от события восприятия сигнала на мембране или в цитоплазме к ядерному транскрипционному ответу, а также указываются ссылки на специализированные тематические статьи для получения механистических деталей. Данный материал не содержит клинических или терапевтических инструкций.
Sub-topics
Core questions
- Как сигнал на поверхности клетки достигает и модифицирует фактор транскрипции?
- Что контролирует, остается ли латентный фактор транскрипции неактивным или высвобождается в ядро?
- Как различные пути достигают ген-специфических, контекстно-зависимых транскрипционных ответов?
- Как устанавливается и прекращается продолжительность и величина транскрипционного ответа?
Key concepts
- Латентные цитоплазматические факторы транскрипции
- Сигнал-индуцированная ядерная транслокация
- Секвестрация ингибиторов и регулируемый протеолиз
- ДНК-связывающие элементы ответа
- Коактиваторы и корепрессоры
- Перекрестные взаимодействия путей и интеграция сигналов
- Контекстно-зависимый выбор целевых генов
Mechanisms
Регулируемая сигналом транскрипция использует небольшое количество повторяющихся стратегий. В пути JAK-STAT ассоциированные с рецептором киназы фосфорилируют латентные белки STAT, которые димеризуются и входят в ядро (Darnell et al., 1994). В сигнализации NF-каппаB ингибитор (IkappaB) деградирует, так что фактор освобождается для транслокации и связывания с ДНК (Hayden & Ghosh, 2008). Сигнализация Wnt действует путем стабилизации бета-катенина, который затем взаимодействует с ДНК-связывающими белками TCF/LEF (Clevers & Nusse, 2012). Notch использует регулируемый протеолиз для высвобождения внутриклеточного домена, который сам действует в ядре, а TGF-бета стимулирует опосредованное рецептором фосфорилирование белков SMAD, которые перемещаются в ядро (Massague, 2012). Во всех этих системах рецепторные тирозинкиназы и другие рецепторы обеспечивают начальный этап восприятия, который связывает внеклеточную среду с этими ядерными событиями (Lemmon & Schlessinger, 2010).
Clinical relevance
Дисрегуляция этих путей является повторяющейся темой в онкологии, воспалительных заболеваниях и нарушениях развития, поэтому они являются центральным справочным знанием в молекулярной медицине. Эта статья описывает механизмы, посредством которых сигналы контролируют экспрессию генов; она представляет собой образовательный материал и не является основой для диагностики или лечения какого-либо отдельного человека.
Evidence & guidelines
Обобщенные здесь пути установлены десятилетиями молекулярных и генетических экспериментов и описаны в крупных обзорных синтезах, а не в клинических рекомендациях. Тематические статьи ссылаются на основополагающую первичную и обзорную литературу для каждого пути.
History
Идея о том, что сигналы перепрограммируют транскрипцию, быстро развивалась в конце двадцатого века, когда системы JAK-STAT и NF-каппаB были биохимически изучены, а пути развития Wnt, Notch и TGF-бета были связаны с определенными ядерными эффекторами. Эти открытия объединили наблюдения из иммунологии, биологии развития и онкологии в общую концепцию «сигнал-транскрипция».
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- Что означает активация фактора транскрипции сигналом?
- Это означает, что сигнальное событие изменяет фактор транскрипции таким образом, что он может связываться с ДНК и включать или выключать целевые гены, обычно путем его фосфорилирования, перемещения в ядро, освобождения от ингибитора или стабилизации.
- Почему несколько различных путей сгруппированы здесь вместе?
- Хотя JAK-STAT, NF-каппаB, Wnt, Notch и TGF-бета различаются по механизмам, они имеют одну и ту же конечную цель — преобразование сигнала в специфическое изменение транскрипции генов, поэтому они объединены как пути к регулируемой сигналом экспрессии генов.