Генетическая предрасположенность к токсичности

Генетическая предрасположенность к токсичности исследует, как унаследованные вариации в генах, контролирующих метаболизм, транспорт и мишени лекарственных средств, делают некоторых людей гораздо более уязвимыми, чем других, к одному и тому же воздействию. Стандартная доза, безопасная для большинства, может быть токсичной для человека с низким метаболизмом, который медленно выводит вещество, или не детоксифицироваться у того, кому не хватает ключевого фермента.

Definition

Генетическая предрасположенность к токсичности — это вариация уязвимости к токсичным агентам, возникающая из-за унаследованных полиморфизмов в генах, управляющих абсорбцией, метаболизмом, транспортом и целевым ответом этих агентов, так что генотип формирует эффективную внутреннюю дозу и риск вреда.

Scope

Тема охватывает генетическую основу дифференциальной восприимчивости к токсикантам — вариации в ферментах, метаболизирующих лекарства, таких как семейство цитохрома P450, конъюгирующие ферменты и транспортеры, — а также область фармакогенетики, которая ее изучает. Она объясняет, как унаследованные фенотипы метаболизма преобразуют воздействие в различные внутренние дозы и риски. В ней описываются механизмы и доказательства, и она не является источником рекомендаций по генетическому тестированию или назначению лекарств.

Core questions

• Как унаследованные вариации в метаболизирующих ферментах изменяют внутреннюю дозу, производимую стандартным воздействием?
• Почему одна и та же доза может быть безопасной для большинства людей, но токсичной для человека с низким метаболизмом?
• Как возникают и что означают генотип-определяемые фенотипы метаболизма (низкий, промежуточный, экстенсивный, сверхбыстрый)?
• Когда унаследованная предрасположенность, а не доза, объясняет тяжелую побочную реакцию?

Key concepts

• Фармакогенетический полиморфизм
• Вариации ферментов цитохрома P450
• Фенотип метаболизма (низкий, промежуточный, экстенсивный, сверхбыстрый)
• Биоактивация против детоксикации по генотипу
• Варианты транспортеров и конъюгирующих ферментов
• Генотип-зависимая внутренняя доза

Mechanisms

Многие ксенобиотики обрабатываются ферментами и транспортерами, гены которых полиморфны, поэтому различные унаследованные варианты продуцируют разное количество ферментативной активности. У людей с низким метаболизмом лекарство или токсикант, выводимый пораженным ферментом, накапливается до более высоких концентраций при данном воздействии, повышая риск токсичности, в то время как люди со сверхбыстрым метаболизмом выводят его быстрее. Если фермент детоксифицирует реактивный метаболит, варианты с низкой активностью оставляют больше вредного промежуточного продукта; если фермент биоактивирует вещество, активность варианта изменяет количество образующегося токсичного продукта. Вариации в транспортерах изменяют количество агента, достигающего чувствительных тканей, а вариации в мишенях лекарств изменяют ответ на данную концентрацию. Чистый эффект заключается в том, что генотип сдвигает внутреннюю дозу и зависимость доза-ответ, делая восприимчивость наследственной.

Clinical relevance

Наследственные вариации в обработке лекарств лежат в основе части тяжелых побочных реакций на лекарства и являются обоснованием для фармакогенетического тестирования в некоторых условиях. Эта статья носит образовательный характер, объясняя, как генотип способствует дифференциальной восприимчивости к токсикантам; она не рекомендует конкретные тесты, не интерпретирует генотип человека и не предоставляет рекомендаций по назначению или дозированию.

Epidemiology

Функционально важные фармакогенетические варианты распространены, и их частота различается в разных популяциях предков, поэтому доля людей с низким или сверхбыстрым метаболизмом для данного фермента варьируется по всему миру; значительная часть серьезных побочных реакций на лекарства связана с препаратами, обработка которых зависит от таких вариантов.

Evidence & guidelines

Консорциумы переводят фармакогенетические данные в структурированные рекомендации, связывающие генотип с ответом на лекарства, а обзоры синтезируют, как унаследованные вариации влияют на распределение, мишени и побочные эффекты. Стандартные токсикологические справочники включают генетическую предрасположенность как детерминанту дифференциального ответа в более широком контексте факторов хозяина.

History

Область возникла в середине XX века с наблюдений за унаследованными различиями в реакции на лекарства — такими как вариабельный метаболизм изониазида и реакции на некоторые анестетики и противомалярийные препараты, — что привело к появлению фармакогенетики. Последующая характеристика полиморфных цитохрома P450 и конъюгирующих ферментов, а также интеграция данных геномного масштаба расширили эту область до фармакогеномики и прояснили, как унаследованные вариации формируют токсическую восприимчивость.

Debates

Насколько широко следует внедрять превентивное фармакогенетическое тестирование?

Продолжается дискуссия о том, когда стратегии, основанные на генотипе, достаточно улучшают результаты, чтобы оправдать рутинное тестирование, учитывая переменную силу доказательств для разных пар «лекарство-ген» и проблемы реализации.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

Что такое человек с низким метаболизмом?

Человек, чьи унаследованные варианты генов обеспечивают низкую активность фермента, который выводит определенное лекарство, поэтому лекарство накапливается до более высоких концентраций при данной дозе, и риск токсичности увеличивается.

Как генетика может сделать одну и ту же дозу токсичной для одного человека и безопасной для другого?

Наследственные вариации в метаболизирующих ферментах, транспортерах и мишенях изменяют количество активного вещества, достигающего чувствительных тканей, и то, насколько сильно эти ткани реагируют, поэтому идентичное внешнее воздействие производит разные внутренние дозы и эффекты.