Генетический полиморфизм в метаболизме лекарственных средств

Многие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, являются генетически полиморфными: наследуемые вариации в их генах приводят к образованию ферментов с пониженной, отсутствующей, нормальной или повышенной активностью. Эти полиморфизмы — классически в CYP2D6, CYP2C19, тиопурин S-метилтрансферазе и N-ацетилтрансферазах — распределяют индивидуумов по фенотипам метаболизаторов и являются основным генетическим источником изменчивости в экспозиции и ответе на лекарственные средства.

Definition

Генетический полиморфизм в метаболизме лекарственных средств — это наследуемая вариация в генах, кодирующих ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, которая приводит к стабильным различиям в активности ферментов в популяции, классифицируя индивидуумов по фенотипам метаболизаторов (например, медленные, промежуточные, экстенсивные или ультрабыстрые).

Scope

Эта тема охватывает концепцию полиморфного метаболизма лекарственных средств, концепцию фенотипов метаболизаторов, наиболее хорошо охарактеризованные полиморфные ферменты и трансляцию этой генетической вариабельности в фармакогенетические рекомендации. Она носит образовательный характер и не содержит индивидуальных рекомендаций по тестированию или дозированию.

Core questions

• Как наследуемая вариабельность в метаболизирующих ферментах приводит к образованию фенотипов метаболизаторов?
• Какие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, наиболее явно полиморфны?
• Как полиморфизмы влияют на экспозицию лекарственных средств и их активных метаболитов?
• Как фармакогенетическая вариабельность транслируется в клинические рекомендации?

Key concepts

• Фенотипы метаболизаторов (медленные, промежуточные, экстенсивные, ультрабыстрые)
• Полиморфизм CYP2D6 и CYP2C19
• Вариабельность тиопурин S-метилтрансферазы (TPMT)
• Статус ацетилирования N-ацетилтрансферазы
• Трансляция генотипа в фенотип
• Образование активных метаболитов из пролекарств
• Фармакогенетические рекомендации по дозированию

Mechanisms

Полиморфизмы в генах, метаболизирующих лекарственные средства, — включая делеции генов, инактивирующие варианты и дупликации генов — изменяют количество или функцию кодируемого фермента, создавая распределение активности в популяции (Evans & Relling, 1999). Для такого фермента, как CYP2D6, это приводит к фенотипам медленных, промежуточных, экстенсивных и ультрабыстрых метаболизаторов с соответствующими различиями в клиренсе его субстратов (Zanger & Schwab, 2013). Клиническое направление эффекта зависит от того, инактивирует или активирует метаболизм лекарственное средство: медленные метаболизаторы накапливают исходное лекарственное средство, которое обычно инактивируется, но производят мало активного продукта из пролекарства, которое зависит от того же фермента (Evans & McLeod, 2003). Сравнимые полиморфизмы в CYP2C19, тиопурин S-метилтрансферазе и N-ацетилтрансферазах аналогичным образом формируют экспозицию и ответ. Эти генотип-фенотипические взаимосвязи являются основой, на которой фармакогенетические рабочие группы разрабатывают фермент-специфические рекомендации (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Полиморфизмы в метаболизирующих ферментах способствуют изменчивости в экспозиции лекарственных средств и риску измененного ответа, а также являются основой для фармакогенетических рекомендаций. Эта статья объясняет генетические механизмы и фенотипическую структуру в качестве справочного материала; она не рекомендует тестирование или дозирование для какого-либо конкретного человека.

Epidemiology

Частота фенотипов метаболизаторов варьирует между популяциями: например, доля медленных или ультрабыстрых метаболизаторов в таких локусах, как CYP2D6 и CYP2C19, различается между предковыми группами, поэтому частоты аллелей сообщаются по популяциям в фармакогенетических синтезах (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Профессиональные фармакогенетические рабочие группы переводят генотип в фермент-специфические рекомендации; рекомендации Голландской фармакогенетической рабочей группы являются опубликованным примером такой трансляции от гена к руководству (Swen et al., 2011). Основные генотип-фенотипические взаимосвязи и их последствия для распределения и ответа задокументированы в крупных обзорах (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Наследуемые различия в метаболизме лекарственных средств были признаны в середине двадцатого века благодаря таким признакам, как медленное или быстрое ацетилирование изониазида и полиморфизм окисления дебризохина, позднее картированный на CYP2D6. С 1990-х годов эти наблюдения были интегрированы в фармакогеномику, которая переосмыслила наследуемую вариабельность в метаболизме как предсказуемый детерминант распределения и ответа на лекарственные средства (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), что привело к появлению формальных рекомендаций от гена к дозе (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

Что такое медленный метаболизатор?

Медленный метаболизатор является носителем вариантов генов, которые приводят к низкой или отсутствующей функциональной активности определенного фермента, метаболизирующего лекарственные средства, поэтому лекарства, клиренс которых в основном осуществляется этим ферментом, имеют тенденцию к накоплению, в то время как пролекарства, зависящие от него для активации, производят мало активного лекарства.

Почему один и тот же полиморфизм повышает экспозицию одного лекарства, но снижает эффект другого?

Это зависит от того, инактивирует или активирует фермент лекарство. Сниженная активность повышает уровни лекарства, которое фермент обычно инактивирует, но снижает образование активного метаболита из пролекарства, которое фермент обычно активирует.