Выбор и интерпретация генетических тестов

Выбор и интерпретация генетических тестов — это область генетического консультирования, связанная с определением целесообразности генетического тестирования, выбором среди доступных типов тестов и преобразованием лабораторного результата в клинически значимое заключение. Она связывает клинический вопрос, послуживший мотивом для тестирования, с молекулярными данными, которые может предоставить лаборатория, и с неопределенностью, часто сопровождающей эти данные.

Definition

Выбор и интерпретация генетических тестов относятся к взаимосвязанным процессам выбора генетического теста, соответствующего клиническому вопросу, и применения стандартизированных систем доказательств для классификации и сообщения о полученных вариантах, включая их достоверность и клинические последствия.

Scope

Эта область знакомит читателя с полным путем генетического теста: показаниями, оправдывающими его назначение; аналитической и клинической эффективностью различных стратегий тестирования; стандартизированной системой, используемой для классификации вариантов последовательности от доброкачественных до патогенных; особой проблемой вариантов неопределенного значения; популяционным и скринингом носительства; а также управлением результатами, обнаруженными случайно, а не целенаправленно. Она рассматривает эти вопросы как методологические и интерпретационные темы, а не как протокол для индивидуального ведения пациента.

Sub-topics

• Carrier Screening and Population Testing
• Interpreting Pathogenic and Benign Variants
• Secondary and Incidental Findings
• Test Indications and Clinical Utility
• Variants of Uncertain Significance

Core questions

• Когда показан генетический тест и на какой клинический вопрос он призван ответить?
• Как выбираются различные стратегии тестирования (одногенное, панельное, экзомное, геномное) для данного показания?
• Как классифицируется патогенность варианта последовательности на основе имеющихся данных?
• Как следует обрабатывать и сообщать о неопределенности в классификации и случайных находках?

Key concepts

• Показания к тесту и клиническая полезность
• Аналитическая против клинической валидности
• Классификация вариантов (от доброкачественных до патогенных)
• Вариант неопределенного значения
• Скрининг носительства и популяционный скрининг
• Вторичные и случайные находки
• До- и послетестовое консультирование

Mechanisms

Генетический тест начинается с клинического вопроса, который определяет подходящую стратегию, варьирующуюся от таргетных анализов одного варианта до панелей, секвенирования экзома и генома, каждый из которых имеет различный охват обнаружения и стоимость (Schwarze et al., 2018). Затем лаборатория идентифицирует варианты и классифицирует их по стандартизированной системе доказательств, которая учитывает популяционную частоту, вычислительные прогнозы, функциональные данные и сегрегацию, чтобы поместить каждый вариант на шкалу от доброкачественного до патогенного (Richards et al., 2015). Интерпретация также зависит от клинического контекста: один и тот же вариант может иметь различные последствия в зависимости от фенотипа, семейного анамнеза и причины тестирования. Фармакогеномное тестирование иллюстрирует, как генотип связан с последующим клиническим исходом через известные взаимосвязи ген-препарат (Wang et al., 2011).

Clinical relevance

Понимание того, как выбираются и интерпретируются генетические тесты, является центральным для оценки генетических данных и практики генетического консультирования. Эта область описывает, как генерируются и классифицируются результаты, и как сообщается об их достоверности; это справочная информация для понимания пути тестирования, а не основа для назначения тестов или принятия индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Epidemiology

Клиническое использование генетического и геномного тестирования значительно расширилось по мере снижения стоимости секвенирования, перейдя от тестов одного гена для конкретных заболеваний к секвенированию экзома и генома по многим показаниям; доказательства экономической эффективности более широких подходов остаются неоднородными (Schwarze et al., 2018).

History

Генетическое тестирование развивалось от цитогенетических и биохимических анализов к методам, основанным на ДНК, а затем к высокопроизводительным методам секвенирования. По мере увеличения объема и широты обнаруживаемых вариантов в этой области были разработаны общие системы для классификации патогенности вариантов, объединенные в консенсусную рекомендацию ACMG/AMP 2015 года, которая стандартизировала, как лаборатории взвешивают доказательства и сообщают результаты (Richards et al., 2015).

Debates

Насколько широким должно быть тестирование первой линии?

Вопрос о том, начинать ли с таргетных тестов или с секвенирования экзома/генома, включает компромиссы в диагностической эффективности, стоимости и бремени неопределенных или случайных находок, и доказательная база экономической эффективности все еще развивается.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• schwarze-2018

Frequently asked questions

Что охватывает эта область?

Она охватывает, как генетический тест выбирается для клинического вопроса и как лабораторный результат классифицируется, сообщается и понимается с точки зрения достоверности и клинического значения.

Всегда ли более широкое секвенирование лучше, чем таргетный тест?

Не обязательно; более широкие стратегии, такие как секвенирование экзома или генома, увеличивают охват, но также повышают стоимость и вероятность неопределенных или случайных находок, поэтому соответствующий выбор зависит от клинического вопроса.