Факторы транскрипции и транс-действующая регуляция

Факторы транскрипции — это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК и контролируют скорость транскрипции, действуя в транс, поскольку они являются диффундирующими продуктами, способными регулировать любой ген-мишень, содержащий их сайт связывания. Они являются основными регуляторами экспрессии генов, интегрируя клеточные сигналы в активацию или репрессию генных программ.

Definition

Факторы транскрипции — это белки, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК и тем самым контролируют перенос (транскрипцию) генетической информации с ДНК на РНК, действуя как транс-регуляторы, которые активируют или репрессируют свои гены-мишени.

Scope

Тема охватывает специфические ДНК-связывающие факторы транскрипции, их ДНК-связывающие и активирующие/репрессирующие домены, их организацию в структурные семейства, а также то, как они рекрутируют или блокируют базальный аппарат и кофакторы. Она отличает эти транс-действующие белки от цис-действующих элементов ДНК, которые они считывают, и от общих факторов базального аппарата. Изложение носит справочно-образовательный характер.

Core questions

• Как факторы транскрипции распознают свои специфические последовательности ДНК-мишеней?
• Как связанный фактор увеличивает или уменьшает транскрипцию своего гена-мишени?
• Как факторы транскрипции организованы в семейства, и сколько их кодируется в геноме?

Key concepts

• Специфический ДНК-связывающий домен
• Домены активации и репрессии
• Структурные семейства, связывающие ДНК (например, цинковый палец, гомеодомен, основной спираль-петля-спираль, лейциновая застежка)
• Активаторы и репрессоры
• Коактиваторы и корепрессоры
• Комбинаторный контроль
• Картирование сайтов связывания с помощью ChIP-seq

Key theories

Оперонная модель и регуляторные белки

Жакоб и Моно предложили, что диффундирующие регуляторные белки действуют на специфические операторные последовательности, включая или выключая транскрипцию генов, вводя концепцию транс-действующей регуляции, лежащей в основе биологии факторов транскрипции.

Mechanisms

Фактор транскрипции использует ДНК-связывающий домен для распознавания короткой специфической последовательности и отдельный эффекторный домен для воздействия на транскрипцию. Активаторы рекрутируют коактиваторы и базальный аппарат и могут способствовать открытию хроматина, тогда как репрессоры блокируют рекрутирование, рекрутируют корепрессоры или компактизируют хроматин. Поскольку многие факторы связываются с перекрывающимися сайтами и действуют совместно, экспрессия генов устанавливается комбинаторно за счет конкретного набора присутствующих факторов. Карты связывания в масштабе всего генома, полученные с помощью секвенирования хроматиновой иммунопреципитации, каталогизировали места связывания факторов, а курирование ДНК-связывающих белков определило человеческий набор факторов транскрипции и их семейств.

Clinical relevance

Факторы транскрипции играют центральную роль в развитии и гомеостазе, а их нарушение регуляции или мутации способствуют развитию рака и нарушений развития; они являются широко изучаемым, хотя исторически сложным, классом мишеней для лекарственных препаратов. Эта запись описывает их биологию на справочном уровне и не является основанием для принятия индивидуальных решений о лечении.

History

Идея диффундирующих регуляторных белков, действующих на специфические участки ДНК, возникла из оперонной модели 1961 года. Позднее структурные исследования определили основные ДНК-связывающие семейства, а в геномную эру систематические переписи (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) каталогизировали репертуар факторов транскрипции человека, в то время как методы на основе ChIP картировали их связывание по всему геному.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Почему факторы транскрипции называются транс-действующими?

Это диффундирующие белки, кодируемые в другом месте генома, которые могут действовать на любой ген-мишень, содержащий их последовательность связывания, в отличие от цис-действующих элементов ДНК, которые регулируют гены только на той же молекуле.

Как факторы транскрипции находят свои специфические сайты в большом геноме?

Каждый фактор имеет ДНК-связывающий домен, который распознает короткий последовательностный мотив, и специфичность усиливается комбинаторным связыванием с партнерскими факторами и доступностью ДНК в хроматине.