Передача сигналов трансформирующего фактора роста бета

Путь трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) преобразует внеклеточный лиганд в ядерный транскрипционный ответ через белки SMAD. Связывание лиганда активирует пару рецепторных серин/треонинкиназ, которые фосфорилируют рецептор-регулируемые SMAD; они взаимодействуют с общим SMAD, проникают в ядро и регулируют гены, контролирующие остановку роста, дифференцировку и продукцию внеклеточного матрикса.

Definition

Сигнализация TGF-бета — это путь, в котором лиганды семейства TGF-бета собирают серин/треонинкиназы рецепторов типа II и типа I; активированный рецептор типа I фосфорилирует рецептор-регулируемые SMAD, которые образуют комплекс с общим медиатором SMAD4, транслоцируются в ядро и регулируют транскрипцию целевых генов в сотрудничестве с другими факторами.

Scope

Статья охватывает модуль лиганд-рецептор TGF-бета, цикл активации SMAD и ядерного транспорта, контекстно-зависимые генные программы, контролируемые этим путем, и его двойную роль в заболеваниях. Это справочный материал по механизму, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как рецептор серин/треонинкиназы передает сигнал в ядро?
• Какова роль белков SMAD в передаче сигнала?
• Как один и тот же путь приводит к противоположным результатам в разных контекстах?
• Почему TGF-бета может действовать как супрессор опухоли, так и промотор опухоли?

Key concepts

• Лиганды суперсемейства TGF-бета
• Серин/треонинкиназы рецепторов типа I и типа II
• Рецептор-регулируемые SMAD (R-SMADs)
• Общий медиатор SMAD4
• Ядерная транслокация SMAD и кофакторы
• Контекстно-зависимый транскрипционный выход
• Ингибирование роста и регуляция внеклеточного матрикса

Mechanisms

Лиганд TGF-бета объединяет серин/треонинкиназы рецепторов типа II и типа I; конститутивно активный рецептор типа II фосфорилирует и активирует рецептор типа I, который, в свою очередь, фосфорилирует рецептор-регулируемые SMAD. Эти R-SMADs ассоциируются с общим медиатором SMAD4, накапливаются в ядре и связываются с ДНК вместе с другими факторами транскрипции и кофакторами для регуляции целевых генов (Shi & Massague, 2003). Фактическая генная программа сильно зависит от контекста, формируясь партнерскими факторами и состоянием хроматина, присутствующими в данной клетке, поэтому TGF-бета может вызывать остановку роста в одном случае и совершенно разные реакции в другом (Massague, 2012). Путь регулируется на нескольких уровнях, включая ингибирующие SMAD, которые обеспечивают отрицательную обратную связь.

Clinical relevance

Сигнализация TGF-бета имеет хорошо описанную двойную роль в развитии рака, сдерживая ранний рост опухоли, но способствуя инвазии и уклонению от иммунного ответа на более поздних стадиях, и является основным фактором фиброза тканей (Massague, 2012). Эта статья представляет эти ассоциации в качестве справочной информации и не является основанием для принятия диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Путь установлен посредством биохимических, структурных и генетических исследований, обобщенных в крупных обзорах, и является справочной наукой, а не предметом клинических рекомендаций. Приведенные обзоры представляют собой консенсусный механизм и его связи с заболеваниями.

History

TGF-бета был назван так из-за его раннего обнаружения как фактора, способного трансформировать определенные клетки в культуре, но позже было обнаружено, что его рецепторы являются серин/треонинкиназами, необычным классом для сигнальных рецепторов. Открытие белков SMAD в 1990-х годах показало, как рецепторы связаны с ядром, и установило используемую сегодня схему «рецептор-SMAD-транскрипция».

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

Что такое белки SMAD?

SMAD — это внутриклеточные мессенджеры пути TGF-бета: рецептор-регулируемые SMAD фосфорилируются на активированном рецепторе, затем взаимодействуют с SMAD4 и перемещаются в ядро для регуляции транскрипции.

Почему TGF-бета описывается как имеющий противоположные эффекты при раке?

Его действие зависит от клеточного контекста; на ранних стадиях он, как правило, сдерживает рост клеток, тогда как при развитых опухолях он может способствовать инвазии и уклонению от иммунного ответа, поэтому один и тот же сигнал приводит к противоположным результатам.