Передача сигналов Notch

Передача сигналов Notch — это система ближней связи между соседними клетками, в которой мембранно-связанный лиганд на одной клетке активирует рецептор Notch на соседней клетке. Активация запускает расщепление рецептора и высвобождение его внутриклеточного домена, который перемещается в ядро и напрямую регулирует транскрипцию, что делает Notch поразительно прямым путем от события клеточного контакта к экспрессии генов.

Definition

Передача сигналов Notch — это юкстакринный путь, в котором трансмембранный лиганд на сигнальной клетке взаимодействует с рецептором Notch на соседней клетке, запуская последовательные протеолитические расщепления, которые высвобождают внутриклеточный домен Notch (NICD); NICD проникает в ядро и образует комплекс транскрипционного активатора на генах-мишенях.

Scope

Статья охватывает взаимодействие лиганд-рецептор, регулируемый протеолиз, высвобождающий внутриклеточный домен Notch, его действие в качестве транскрипционного регулятора, а также роль пути в развитии и заболеваниях. Это справочный материал по механизму, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как прямой контакт между клетками генерирует ядерный сигнал?
• Какую роль играет регулируемый протеолиз в активации?
• Как Notch управляет выбором судьбы клеток между соседними клетками?
• Почему один и тот же путь может действовать как онкогенный или опухолесупрессорный в разных тканях?

Key concepts

• Юкстакринная (клеточно-контактная) передача сигналов
• Рецепторы Notch и лиганды DSL
• Регулируемый интрамембранный протеолиз
• Расщепление гамма-секретазой
• Внутриклеточный домен Notch (NICD)
• Транскрипционный комплекс CSL/RBP-J
• Латеральное ингибирование и выбор судьбы клетки

Mechanisms

Трансмембранный лиганд семейства DSL на одной клетке связывается с рецептором Notch на соседней клетке. Взаимодействие лиганда, часто связанное с механическим натяжением, подвергает рецептор последовательным протеолитическим расщеплениям, последнее из которых осуществляется комплексом гамма-секретазы, который высвобождает внутриклеточный домен Notch (NICD) из мембраны. NICD транслоцируется в ядро и связывается с ДНК-связывающим белком CSL/RBP-J вместе с коактиваторами, превращая репрессорный комплекс в активатор генов-мишеней Notch (Kopan & Ilagan, 2009). Поскольку активация потребляет рецептор, ответ по своей сути является преходящим и тесно связан с продолжающимся клеточным контактом. Этот путь интегрирует сигналы для контроля решений о судьбе клеток во многих контекстах развития (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

Clinical relevance

Компоненты Notch мутированы при некоторых видах рака, где этот путь может быть как активирующим, так и подавляющим в зависимости от тканевого контекста, а наследственные мутации Notch вызывают нарушения развития и сосудистые заболевания (Artavanis-Tsakonas et al., 1999). Эта статья обобщает эти ассоциации в качестве справочной информации и не является основой для диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Биология Notch установлена посредством генетики развития, биохимии и структурных исследований, обобщенных в авторитетных обзорах, и является справочной наукой, а не предметом клинических рекомендаций. Цитируемые обзоры представляют собой консенсусный механизм.

History

Ген Notch был впервые описан у Drosophila, где частичная потеря приводила к зазубренным краям крыльев, и десятилетия генетических исследований установили его роль в определении судьбы клеток. Затем молекулярные исследования идентифицировали рецепторы, лиганды и механизм протеолитической активации, что привело к современному представлению о Notch как о пути регулируемого протеолиза, напрямую влияющем на транскрипцию.

Key figures

• Spyros Artavanis-Tsakonas
• Raphael Kopan
• Thomas Hunt Morgan

Seminal works

• artavanis-tsakonas-1999
• kopan-2009

Frequently asked questions

Почему Notch сигнализирует только между соприкасающимися клетками?

И лиганд, и рецептор закреплены в мембранах соседних клеток, поэтому активация требует прямого физического контакта; это юкстакринный, а не диффузный сигнал.

Что такое внутриклеточный домен Notch?

Это часть рецептора Notch, которая отщепляется от мембраны при активации, а затем действует в ядре как часть транскрипционно-активирующего комплекса на генах-мишенях.