Сигнальный путь NF-kappaB

NF-kappaB — это семейство факторов транскрипции, которое находится в центре воспалительных, иммунных реакций и реакций на стресс. В покоящихся клетках он удерживается в неактивном состоянии в цитоплазме ингибиторными белками (IkappaB); сигналы, запускающие деградацию IkappaB, высвобождают NF-kappaB, позволяя ему проникать в ядро и активировать гены, отвечающие за воспаление, выживание клеток и иммунную защиту.

Definition

Сигнализация NF-kappaB — это путь, в котором стимул активирует комплекс киназы IkappaB, что приводит к фосфорилированию и протеасомной деградации ингибиторов IkappaB; высвобожденные димеры NF-kappaB транслоцируются в ядро и связываются с ДНК-элементами kappaB для регуляции транскрипции генов воспаления и выживания.

Scope

Данная статья охватывает канонические и неканонические пути активации NF-kappaB, механизм деградации ингибиторов, который их контролирует, генные программы, которые они индуцируют, а также связи этого пути с хроническим воспалением и раком. Это справочный материал по механизмам, а не клинические рекомендации.

Core questions

• Как NF-kappaB остается неактивным до поступления сигнала?
• Что отличает канонический путь активации от неканонического?
• Как один путь производит разнообразные, специфичные для стимула генные программы?
• Почему хроническая активация NF-kappaB связывает воспаление с раком?

Key concepts

• Секвестрация ингибитора (IkappaB)
• Комплекс киназы IkappaB (IKK)
• Регулируемая протеасомная деградация
• Канонические и неканонические пути
• Элементы ответа kappaB
• Индукция воспалительных и провыживательных генов
• Отрицательная обратная связь через ресинтез IkappaBalpha

Mechanisms

В нестимулированных клетках димеры NF-kappaB связаны с белками IkappaB, которые маскируют их сигнал ядерной локализации. Широкий спектр стимулов, включая провоспалительные цитокины и микробные продукты, активирует комплекс киназы IkappaB (IKK), который фосфорилирует IkappaB и помечает его для убиквитинирования и протеасомного разрушения. Высвобожденный NF-kappaB затем перемещается в ядро и связывается с элементами kappaB, чтобы индуцировать целевые гены (Hayden & Ghosh, 2008). Канонический путь зависит от IKK-бета и быстрой деградации IkappaB, в то время как неканонический путь обрабатывает белок-предшественник для высвобождения отдельных димеров (Oeckinghaus & Ghosh, 2009). Ответ является самоограничивающимся, отчасти потому, что NF-kappaB индуцирует ресинтез собственного ингибитора.

Clinical relevance

Поскольку NF-kappaB стимулирует экспрессию провоспалительных и антиапоптотических генов, устойчивая активность связана с хроническим воспалением и связью между воспалением и развитием опухолей (Coussens & Werb, 2002). Эта статья представляет эти ассоциации в качестве справочной информации и не является руководством по диагностике или лечению.

Evidence & guidelines

Путь определяется обширными биохимическими, генетическими и структурными исследованиями, обобщенными в авторитетных обзорах; это скорее фундаментальная наука, чем предмет клинических рекомендаций. Цитируемые обзоры представляют собой консенсусное мнение о его механизме и связях с заболеваниями.

History

NF-kappaB был впервые идентифицирован в середине 1980-х годов как ядерный фактор, связывающий энхансер каппа-легкой цепи иммуноглобулина в B-клетках, затем был признан индуцируемым регулятором, присутствующим во многих типах клеток. Последующая работа определила ингибиторы IkappaB и комплекс IKK, установив парадигму деградации ингибиторов, которая теперь организует понимание этого пути.

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

Как NF-kappaB активируется так быстро после сигнала?

Его не нужно синтезировать заново; он уже присутствует в цитоплазме, удерживаемый ингибитором, поэтому деградация этого ингибитора высвобождает уже существующий NF-kappaB для действия в течение нескольких минут.

Какие гены активирует NF-kappaB?

В основном гены, участвующие в воспалении, иммунной защите и выживании клеток, поэтому он играет центральную роль в защите организма-хозяина и, при хронической активности, в воспалительных заболеваниях.