Wnt и бета-катенин сигнализация

Канонический Wnt-путь контролирует экспрессию генов, регулируя стабильность бета-катенина. Без Wnt-сигнала бета-катенин постоянно деградирует; когда Wnt связывается со своими рецепторами, механизм деградации отключается, бета-катенин накапливается и проникает в ядро, где он взаимодействует с факторами TCF/LEF для активации генов, управляющих развитием, обновлением стволовых клеток и тканевым гомеостазом.

Definition

Wnt/бета-катенин сигнализация — это путь, в котором Wnt-лиганды, связываясь с корецепторами Frizzled и LRP, ингибируют цитоплазматический деструктивный комплекс, позволяя бета-катенину избежать деградации, накапливаться, проникать в ядро и действовать совместно с транскрипционными факторами TCF/LEF для регуляции целевых генов.

Scope

Статья охватывает деструктивный комплекс, который поддерживает низкий уровень бета-катенина, механизм его ингибирования при связывании Wnt-лиганда, ядерное партнерство с транскрипционными факторами TCF/LEF, а также последствия дисрегуляции в развитии и при онкологических заболеваниях. Это справочный материал по механизмам, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как поддерживается низкий уровень бета-катенина в отсутствие Wnt-сигнала?
• Как связывание Wnt отключает деструктивный комплекс?
• Как один и тот же белок выполняет функции как в межклеточных контактах, так и в транскрипции?
• Почему мутации, стабилизирующие бета-катенин, способствуют развитию рака?

Key concepts

• Деструктивный комплекс бета-катенина (APC, Axin, GSK-3beta)
• Корецепторы Frizzled и LRP5/6
• Регулируемая стабильность бета-катенина
• ДНК-связывающие партнеры TCF/LEF
• Поддержание и самообновление стволовых клеток
• Потеря APC и конститутивная активация Wnt
• Двойная структурная и сигнальная роль бета-катенина

Mechanisms

В отсутствие Wnt деструктивный комплекс, содержащий APC, Axin и киназу GSK-3beta, фосфорилирует бета-катенин и направляет его на протеасомную деградацию, поддерживая его низкий уровень. Когда Wnt связывается с Frizzled и корецептором LRP5/6, комплекс рекрутируется к мембране и ингибируется, в результате чего бета-катенин избегает деградации и накапливается. Затем он проникает в ядро и связывается с транскрипционными факторами TCF/LEF, превращая их из репрессоров в активаторы Wnt-целевых генов (Clevers, 2006). Этот путь является центральным для развития, обновления стволовых клеток и тканевого гомеостаза, а его нарушение является основной причиной заболеваний (Clevers & Nusse, 2012). Бета-катенин также играет отдельную структурную роль в адгезионных контактах, связывая кадгерины с цитоскелетом, что концептуально отличается от его транскрипционной роли (Halbleib & Nelson, 2006).

Clinical relevance

Мутации, инактивирующие APC или стабилизирующие бета-катенин, вызывают конститутивную экспрессию Wnt-целевых генов и являются характерным признаком колоректального и других видов рака, в то время как роль этого пути в стволовых клетках лежит в основе его важности для регенерации тканей (Clevers & Nusse, 2012). Данная статья обобщает эти связи в качестве справочной информации и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций.

Evidence & guidelines

Путь основан на исследованиях в области генетики развития и биохимии, синтезированных в крупных обзорах, и является справочной научной информацией, а не предметом клинических рекомендаций. Цитируемые обзоры представляют собой консенсусный механизм и его связь с заболеваниями.

History

Путь возник в результате сближения онкогенетики, где ген Wnt был обнаружен как протоонкоген мышиной опухоли молочной железы, и генетики развития у дрозофилы, где был охарактеризован его аналог, отвечающий за полярность сегментов. Идентификация бета-катенина, деструктивного комплекса и партнеров TCF/LEF объединила эти направления в канонический Wnt-путь.

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

Почему бета-катенин называют сигналом, контролируемым стабильностью?

Сигнал не изменяет количество производимого бета-катенина, но влияет на скорость его разрушения; отключение разрушения позволяет ему накапливаться и достигать ядра, поэтому его уровень является показателем активности пути.

Действует ли бета-катенин только как партнер транскрипционного фактора?

Нет. Бета-катенин также играет структурную роль в межклеточных адгезионных контактах, связывая кадгерины с цитоскелетом, что отличается от его роли в Wnt-зависимой транскрипции.