Взаимодействия «лекарство-рецептор»

Взаимодействие «лекарство-рецептор» — это обратимое (или иногда необратимое) связывание молекулы лекарственного средства со специфической макромолекулярной мишенью, чаще всего с рецепторным белком, которое инициирует фармакологический эффект. Сила этого связывания (аффинность) и доля занятых мишеней образуют количественную отправную точку практически для всей фармакодинамики.

Definition

Взаимодействие «лекарство-рецептор» — это связывание лекарственного средства (лиганда) со специфическим рецептором или другой макромолекулярной мишенью, регулируемое аффинностью между ними, которая определяет занятость рецепторов и является начальным событием в проявлении лекарственного эффекта.

Scope

Эта тема охватывает молекулярные основы того, как лекарства распознают и связываются со своими мишенями, основные классы лекарственных мишеней, закон действующих масс в применении к связыванию, а также понятия аффинности, занятости и равновесия связывания. Она рассматривает взаимодействие как справочное понятие и не предоставляет рекомендаций по назначению лекарств.

Core questions

• С какими молекулярными мишенями связываются лекарства и как достигается их распознавание?
• Как аффинность определяет долю занятых рецепторов при заданной концентрации?
• Как связывание (занятость) связано с результирующим эффектом?
• В чем разница между аффинностью и эффективностью?

Key concepts

• Рецептор и лиганд
• Аффинность и константа равновесной диссоциации
• Занятость рецепторов
• Закон действующих масс
• Кинетика связывания (ассоциация и диссоциация)
• Классы лекарственных мишеней: рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортеры
• Селективность и специфичность
• Запасные рецепторы (резерв рецепторов)

Key theories

Модель связывания по закону действующих масс (занятости)

Согласно Кларку, связывание лекарственного средства с его рецептором рассматривается как обратимая бимолекулярная реакция, подчиняющаяся закону действующих масс, так что фракционная занятость следует гиперболической (типа Ленгмюра) функции концентрации лекарственного средства, характеризуемой константой равновесной диссоциации.

Mechanisms

Лекарства связываются со своими мишенями посредством комплементарных, обычно нековалентных взаимодействий (водородные связи, ионные и гидрофобные контакты, силы Ван-дер-Ваальса), а иногда и посредством ковалентных связей, которые вызывают длительные эффекты. Связывание описывается законом действующих масс: в состоянии равновесия доля занятых рецепторов является насыщаемой, гиперболической функцией концентрации лекарственного средства, что суммируется константой равновесной диссоциации. Четыре основных класса мишеней — это рецепторы (включая семитрансмембранные G-белок-сопряженные рецепторы), ферменты, ионные каналы и транспортеры. Занятость необходима, но недостаточна для эффекта: превращение занятости в ответ зависит от эффективности и от сопряжения стимул-ответ, поэтому операционные модели добавляют функцию преобразователя для связи связывания с наблюдаемым эффектом.

Clinical relevance

Поскольку аффинность и селективность определяют, с какими мишенями взаимодействует лекарство, концепции взаимодействия «лекарство-рецептор» лежат в основе характеристики действия и нецелевых эффектов лекарственных средств. Эта статья носит образовательный характер и описывает принципы связывания на концептуальном уровне; она не является основой для индивидуального дозирования или принятия решений о лечении.

Evidence & guidelines

Стандартизированные символы и определения для констант аффинности, констант диссоциации и связанных терминов связывания поддерживаются Комитетом IUPHAR по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств, предоставляя согласованный словарь, используемый для описания взаимодействий «лекарство-рецептор».

History

Идея о том, что лекарства действуют на специфические «восприимчивые вещества», была предложена Лэнгли и Эрлихом на рубеже XX века. Кларк придал этой концепции количественную форму в 1920-х и 1930-х годах, применив закон действующих масс к связыванию лекарств, установив рамки занятости. Позднее идентификация и клонирование рецепторных белков, включая семитрансмембранные G-белок-сопряженные рецепторы, охарактеризованные Лефковицем и его коллегами, превратили абстрактный рецептор в определенную молекулярную мишень.

Debates

Полностью ли занятость определяет ответ?

Простая теория занятости предсказывает, что эффект отслеживает занятость рецепторов, но существование запасных рецепторов и тканезависимых максимальных ответов показало, что занятость и эффект не идентичны, что мотивировало создание моделей эффективности и операционных (преобразовательных) моделей, которые отделяют связывание от сопряжения стимул-ответ.

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

Что такое аффинность во взаимодействии «лекарство-рецептор»?

Аффинность — это склонность лекарственного средства связываться со своим рецептором; она количественно выражается константой равновесной диссоциации, где более низкое значение указывает на более прочное связывание и, следовательно, на более высокую аффинность.

Почему лекарство может занимать рецепторы, не вызывая максимального эффекта?

Потому что для проявления эффекта также требуется эффективность и эффективное сопряжение активации рецептора с последующим ответом; аффинность регулирует связывание, но величина результирующего эффекта зависит от дополнительных фармакодинамических факторов.