Фармакодинамика и механизмы действия лекарственных средств
Фармакодинамика — это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного средства на организм: молекулярные мишени, с которыми взаимодействует препарат, способы преобразования этого взаимодействия в биологический эффект, а также количественную взаимосвязь между концентрацией препарата и выраженностью ответа. Она является концептуальным аналогом фармакокинетики (что организм делает с лекарственным средством) и предоставляет механистический словарь — рецепторы, агонизм, ингибирование, потенция, эффективность, селективность — который лежит в основе медицинской химии и рационального дизайна лекарств.
Definition
Фармакодинамика — это раздел фармакологии, изучающий биохимические, клеточные и физиологические эффекты лекарственных средств и их механизмы действия, включая взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства в месте действия и результирующим эффектом.
Scope
Эта область знакомит читателя с тем, как лекарственные средства оказывают свое действие на молекулярном и системном уровнях. Она охватывает основные классы мишеней (рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортеры), события связывания, инициирующие действие, последующие механизмы сигнализации и ингибирования, дозозависимые отношения, которые количественно определяют действие лекарственного средства, а также компромисс между селективностью и токсичностью, который отделяет терапевтический эффект от вреда. Подробный материал содержится в дочерних темах; эта запись является картой, а не руководством, и носит справочно-образовательный, а не предписывающий характер.
Sub-topics
Core questions
- С какой молекулярной мишенью связывается лекарственное средство и насколько прочно?
- Как взаимодействие с мишенью преобразуется в измеримый биологический эффект?
- Как величина эффекта изменяется в зависимости от дозы или концентрации?
- Что отличает потенцию от эффективности, а агонизм от антагонизма?
- Почему лекарственное средство действует избирательно на свою целевую мишень, а не вызывает широкомасштабную токсичность?
Key concepts
- Мишень лекарственного средства (рецептор, фермент, ионный канал, транспортер)
- Аффинность и связывание
- Агонист, антагонист, частичный агонист, обратный агонист
- Потенция (EC50) и эффективность (Emax)
- Зависимость доза-ответ
- Селективность и терапевтический индекс
- Аллостерическая модуляция и функциональная селективность
Key theories
- Теория занятости рецепторов
- Эффект лекарственного средства связан с долей рецепторов, занятых лекарственным средством, моделируемой связыванием по закону действующих масс; эта классическая концепция связывает концентрацию, аффинность и ответ и лежит в основе понятий потенции и антагонизма.
- Операционная (эффективностная) модель агонизма
- Операционная модель Блэка и Леффа разделяет аффинность лекарственного средства к рецептору и его эффективность (способность вызывать ответ после связывания), объясняя, почему одна только занятость не предсказывает эффект, и предоставляя количественную основу для сравнения агонистов.
Mechanisms
Лекарственное средство оказывает свое действие путем связывания с макромолекулярной мишенью — чаще всего рецептором, ферментом, ионным каналом или транспортером. Связывание регулируется молекулярной комплементарностью и аффинностью, а последствия связывания зависят от мишени: агонист рецептора запускает передачу сигнала, антагонист блокирует эндогенный сигнал, ингибитор фермента снижает каталитический оборот, а лиганд канала или транспортера изменяет поток ионов или растворенных веществ. Занятость рецептора и внутренняя эффективность лекарственного средства совместно определяют величину ответа, которая суммируется кривой доза-ответ. Селективность — предпочтение лекарственным средством своей целевой мишени по сравнению с родственными нецелевыми мишенями — определяет разрыв между терапевтическим эффектом и дозозависимой токсичностью. Овертон и коллеги каталогизировали небольшой набор семейств молекулярных мишеней, на которые приходится большинство одобренных лекарственных средств, демонстрируя, как несколько механистических классов лежат в основе большинства терапевтических средств.
Clinical relevance
Фармакодинамические принципы объясняют, почему лекарственные средства различаются по потенции, почему одни блокируют, а другие активируют сигнальный путь, и почему селективность важна для баланса между пользой и вредом. Они являются основополагающими для интерпретации того, как характеризуются и сравниваются лекарственные средства. Эта запись описывает механизмы действия в общих чертах и не является источником рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.
Evidence & guidelines
Терминология и количественные соглашения фармакодинамики стандартизированы в отчетах по номенклатуре Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR), а механистический канон консолидирован в стандартных фармакологических справочниках, таких как Goodman & Gilman и Rang and Dale.
History
Фармакодинамика развивалась из концепции рецепторов, предложенной Лэнгли и Эрлихом на рубеже XX века, и была формализована теорией занятости рецепторов Кларка и идеями эффективности Стивенсона. Работа Джеймса Блэка по разработке лекарств на основе рецепторов и операционная модель агонизма поставили эту область на количественную основу, а последовательные номенклатурные комитеты IUPHAR стандартизировали термины и символы, используемые в настоящее время во всей дисциплине.
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- Чем фармакодинамика отличается от фармакокинетики?
- Фармакодинамика изучает, что лекарственное средство делает с организмом — его мишени, механизмы и взаимосвязь концентрация-эффект, тогда как фармакокинетика изучает, что организм делает с лекарственным средством посредством абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.
- Каковы основные молекулярные мишени лекарственных средств?
- Большинство лекарственных средств действуют на один из четырех классов мишеней: рецепторы, ферменты, ионные каналы и транспортеры. Небольшое число таких семейств мишеней составляет большинство одобренных лекарственных средств.