Зависимости «доза-эффект» и терапевтическое окно

Зависимость «доза-эффект» описывает, как величина эффекта лекарственного средства изменяется при изменении дозы или концентрации. Терапевтическое окно (или терапевтический диапазон) — это диапазон воздействия, который находится выше уровня, необходимого для достижения желаемого эффекта, но ниже уровня, при котором проявляется неприемлемая токсичность; его ширина, обобщенная терапевтическим индексом, является центральным определяющим фактором того, как характеризуются эффекты лекарственного средства.

Definition

Зависимость «доза-эффект» — это количественная связь между дозой (или концентрацией) лекарственного средства и величиной или вероятностью его эффекта; терапевтическое окно — это диапазон воздействия между минимальной эффективной концентрацией и концентрацией, при которой токсичность становится неприемлемой.

Scope

Эта тема охватывает градуированные и квантовые кривые «доза-эффект», параметры, которые их обобщают (такие как полумаксимальная эффективная доза и максимальный эффект), понятия терапевтического окна, терапевтического диапазона и терапевтического индекса, а также значение запаса безопасности. Это справочная и образовательная статья, которая не содержит инструкций по дозированию.

Core questions

• Как величина эффекта изменяется с дозой, и почему кривая обычно имеет сигмовидную форму в логарифмическом масштабе?
• В чем разница между градуированной и квантовой кривой «доза-эффект»?
• Как по кривой «доза-эффект» определяются полумаксимальная эффективная доза и максимальный эффект?
• Что терапевтический индекс говорит о запасе безопасности лекарственного средства?

Key concepts

• Градуированная кривая «доза-эффект»
• Квантовая кривая «доза-эффект»
• Полумаксимальная эффективная доза (ED50 / EC50)
• Максимальный эффект (Emax)
• Терапевтическое окно и терапевтический диапазон
• Терапевтический индекс
• Запас безопасности
• Минимальная эффективная и минимальная токсическая концентрация

Key theories

Градуированная зависимость «доза-эффект» (Хилла)

Ответ на увеличение концентрации обычно моделируется как насыщаемая, сигмовидная функция логарифма концентрации (форма Хилла или логистическая форма), из которой оцениваются потенция (концентрация, дающая полумаксимальный эффект) и максимальный эффект; операционные модели расширяют это для связи наблюдаемой кривой с основным связыванием и сопряжением.

Mechanisms

Градуированные кривые «доза-эффект» отображают величину непрерывного эффекта в зависимости от дозы или концентрации и обычно имеют сигмовидную форму, когда концентрация выражена в логарифмическом масштабе, достигая плато при максимальном эффекте. Квантовые кривые, напротив, отображают долю популяции, демонстрирующую реакцию «все или ничего», и из них можно вывести медианные эффективные и медианные токсические (или летальные, в неклинических исследованиях) дозы. Терапевтический индекс условно выражается как отношение дозы, вызывающей токсический эффект, к дозе, вызывающей эффективный эффект, что дает представление о том, насколько далеко друг от друга находятся эффективные и токсические диапазоны. Лекарственное средство с узким терапевтическим окном имеет близкие эффективные и токсические воздействия, поэтому его эффекты характеризуются и контролируются более тщательно. Стандартизированные определения этих параметров «доза-эффект» поддерживаются международной фармакологической номенклатурой.

Clinical relevance

Концепции «доза-эффект» и терапевтического окна объясняют, почему эффекты лекарства появляются, достигают плато или переходят в токсичность по мере изменения воздействия, и они лежат в основе обоснования терапевтического мониторинга лекарств с узкими пределами безопасности. Эта статья является концептуальной и образовательной; она не содержит советов по дозированию, титрованию или индивидуализированному лечению.

Evidence & guidelines

Количественные термины, используемые для описания зависимостей «доза-эффект» — такие как EC50, Emax и связанные с ними символы — стандартизированы Комитетом IUPHAR по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств, который предоставляет согласованную основу для сообщения о потенции и эффективности на основе данных «доза-эффект».

History

Сигмовидное описание зависимости концентрации и ответа восходит к уравнению Хилла начала двадцатого века для связывания лигандов, позже адаптированному к эффектам лекарственных средств, и к количественной фармакологии Кларка. Формулировка эффективных по сравнению с токсическими диапазонами как терапевтического индекса и операционное моделирование кривых «доза-эффект» Блэком и Леффом усовершенствовали способность этой области обобщать действие лекарственных средств с помощью небольшого числа интерпретируемых параметров.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• Alfred Joseph Clark
• James Black
• Terry Kenakin

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003

Frequently asked questions

Что такое терапевтический индекс?

Терапевтический индекс — это обобщенное отношение, сравнивающее дозу или концентрацию, вызывающую токсичность, с дозой или концентрацией, вызывающей желаемый эффект; большее значение указывает на более широкое разделение между эффективными и токсическими воздействиями.

Почему кривые «доза-эффект» обычно строятся относительно логарифма концентрации?

Поскольку эффекты лекарственных средств охватывают широкий диапазон концентраций, а основное связывание является насыщаемым, построение эффекта относительно логарифма концентрации дает приблизительно симметричную сигмовидную кривую, из которой легко считываются потенция и максимальный эффект.