Передача сигнала и механизм действия лекарств

Передача сигнала — это цепь молекулярных событий, посредством которых связывание лекарства с его мишенью преобразуется и обычно усиливается в клеточный и физиологический ответ. Понимание этих путей определяет механизм действия лекарства: с какой мишенью оно взаимодействует и как это взаимодействие распространяется, приводя к эффекту.

Definition

Передача сигнала в фармакологии — это последовательность молекулярных этапов, связывающих связывание лекарства с мишенью с измеримым ответом, а механизм действия лекарства — это специфическая молекулярная мишень и путь трансдукции, посредством которого оно производит свои эффекты.

Scope

Эта тема охватывает основные системы трансдукции, через которые действуют лекарства — лиганд-зависимые и потенциал-зависимые ионные каналы, рецепторы, сопряженные с G-белками, и их вторичные посредники, фермент-связанные (киназные) рецепторы и ядерные (регулирующие гены) рецепторы — а также концепции усиления, вторичных посредников и временных масштабов различных механизмов. Это справочная и образовательная статья, которая не содержит рекомендаций по назначению лекарств.

Core questions

• Каковы основные классы механизмов трансдукции, через которые действуют лекарства?
• Как начальное событие связывания усиливается до большого клеточного ответа?
• Что такое вторичные посредники и какую роль они играют?
• Как скорость и продолжительность эффекта различаются между механизмами ионных каналов, GPCR, киназ и ядерных рецепторов?

Key concepts

• Лиганд-зависимые и потенциал-зависимые ионные каналы
• Рецепторы, сопряженные с G-белками (семитрансмембранные рецепторы)
• Вторичные посредники (циклический АМФ, кальций, инозитолфосфаты)
• Фермент-связанная (рецепторная тирозинкиназа) сигнализация
• Ядерные (внутриклеточные) рецепторы и регуляция генов
• Усиление сигнала
• Десенситизация рецепторов и сигнализация бета-аррестинов
• Механизм действия

Key theories

Модель вторичного посредника и усиления

Активация рецептора небольшим количеством молекул лекарства может генерировать множество внутриклеточных молекул вторичного посредника (таких как циклический АМФ, кальций или инозитолфосфаты), производя усиление сигнала, так что низкая занятость рецептора приводит к существенному ответу — ключевая причина, по которой эффект и занятость не идентичны.

Mechanisms

Лекарства действуют через ограниченный набор трансдукционных архитектур, которые различаются по скорости и механизмам. Лиганд-зависимые ионные каналы преобразуют связывание в ионный поток в течение миллисекунд. Рецепторы, сопряженные с G-белками (семитрансмембранные), крупнейший класс мишеней в фармакологии, связываются с гетеротримерными G-белками, которые модулируют эффекторные ферменты и каналы, генерируя вторичные посредники, такие как циклический АМФ, кальций и инозитолфосфаты, в течение секунд; эти рецепторы также передают сигналы через бета-аррестины и регулируются ими, что опосредует десенситизацию и дополнительную передачу сигналов. Фермент-связанные рецепторы, включая рецепторные тирозинкиназы, преобразуют связывание в каскады фосфорилирования в течение минут-часов, в то время как ядерные рецепторы связываются с внутриклеточными мишенями для регуляции транскрипции генов в течение часов-дней. На каждом этапе сигнал может быть усилен, так что ограниченная занятость мишени приводит к значительному ответу. Механизм действия лекарства определяется тем, какие из этих мишеней и путей оно задействует.

Clinical relevance

Знание механизма передачи сигнала лекарства объясняет характер и временной ход его эффектов — например, почему некоторые действия почти мгновенны, в то время как другие занимают часы — и лежит в основе того, как описываются механизмы действия для классов лекарств. Статья носит концептуальный и образовательный характер и не содержит индивидуальных рекомендаций по лечению или дозировке.

Evidence & guidelines

Рецепторы, сопряженные с G-белками, остаются наиболее активно используемым классом мишеней в разработке лекарств, и обзоры агентов, направленных на GPCR, документируют продолжающееся преобразование биологии трансдукции в терапевтические мишени; стандартизированная номенклатура рецепторов и путей поддерживается IUPHAR.

History

Концепция внутриклеточной сигнализации возникла из открытия Сазерлендом циклического АМФ как вторичного посредника в конце 1950-х и 1960-х годов, за которым последовало выяснение Родбеллом и Гилманом роли G-белков как трансдукторов. Характеристика и структурное исследование рецепторов, сопряженных с G-белками, Лефковицем и Кобилка установили молекулярную картину того, как мембранные рецепторы передают сигналы, а последующее признание сигнализации бета-аррестинов расширило эту концепцию. Эти достижения переосмыслили механизм действия в молекулярных, специфичных для пути терминах.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Earl Sutherland

Seminal works

• pierce-2002
• lefkowitz-2005
• hauser-2017

Frequently asked questions

Что подразумевается под механизмом действия лекарства?

Это специфическая молекулярная мишень, с которой взаимодействует лекарство, и путь передачи сигнала, посредством которого это взаимодействие преобразуется в эффект — например, активация рецептора, который повышает уровень вторичного посредника, или блокирование ионного канала.

Почему некоторые лекарства действуют в течение секунд, в то время как другие — в течение часов?

Задержка отражает механизм трансдукции: сигнализация ионных каналов и рецепторов, сопряженных с G-белками, действует в течение миллисекунд-секунд, киназные каскады — в течение минут, а ядерные рецепторы, изменяющие транскрипцию генов, — в течение часов-дней.