Агонизм, антагонизм и частичный агонизм

Лекарственные средства, связывающиеся с одним и тем же рецептором, могут действовать противоположным образом. Агонист активирует рецептор и вызывает ответ; антагонист связывается, не активируя его, и блокирует действие агонистов; частичный агонист активирует рецептор, но может вызывать только субмаксимальный ответ даже при полном заполнении. Эти категории, наряду с обратным агонизмом, классифицируют лекарственные средства по тому, как их связывание влияет на активность рецептора.

Definition

Агонист связывается с рецептором и активирует его для получения ответа; антагонист связывается, не активируя, и уменьшает эффект агонистов; частичный агонист связывается с рецептором и активирует его, но вызывает только субмаксимальный эффект; обратный агонист снижает конститутивную (агонист-независимую) активность рецептора ниже исходного уровня.

Scope

Эта тема определяет полный, частичный и обратный агонизм, а также конкурентный и неконкурентный антагонизм, объясняет молекулярную основу каждого из них с точки зрения аффинности и эффективности, а также описывает их проявление на кривых доза-ответ. Это справочная и образовательная статья, которая не рекомендует конкретные средства или методы лечения.

Core questions

• Что отличает агонист, антагонист и частичный агонист на молекулярном уровне?
• Чем отличаются конкурентный и неконкурентный (а также обратимый и необратимый) антагонизм?
• Почему частичный агонист может действовать как антагонист в присутствии полного агониста?
• Что такое обратный агонист и что он подразумевает относительно конститутивной активности рецептора?

Key concepts

• Полный агонист
• Частичный агонист
• Антагонист (конкурентный и неконкурентный)
• Обратимый и необратимый антагонизм
• Обратный агонист и конститутивная активность
• Преодолимая и непреодолимая блокада
• Смещенный агонизм (функциональная селективность)
• Анализ по Шилду

Key theories

Двухстадийные (и расширенные) модели рецепторов

Рецепторы моделируются как существующие в равновесии между неактивными и активными конформациями; агонисты преимущественно связываются и стабилизируют активное состояние, антагонисты связываются, не смещая равновесия, частичные агонисты смещают его неполностью, а обратные агонисты стабилизируют неактивное состояние, что объясняет весь спектр эффективности лигандов, включая влияние на конститутивную активность.

Операционная классификация агонизма

Операционная модель Блэка и Леффа выражает поведение агониста через аффинность и термин трансдукции (эффективности), так что полный агонизм, частичный агонизм и антагонизм возникают как континуум значений эффективности, а не как жестко разделенные категории.

Mechanisms

Лиганды, связывающиеся с рецептором, различаются по эффективности. Полный агонист обладает высокой эффективностью и стабилизирует активную конформацию рецептора, вызывая максимальный тканевой ответ; частичный агонист обладает промежуточной эффективностью и не может вызвать максимальный ответ даже при полном заполнении, поэтому в присутствии полного агониста он снижает общий эффект и ведет себя как частичный антагонист. Конкурентный антагонист обратимо связывается с тем же участком, имеет нулевую эффективность и сдвигает кривую концентрация-ответ агониста вправо преодолимым образом (основа анализа по Шилду); неконкурентный или необратимый антагонист снижает максимальный ответ. Обратный агонист снижает активность рецептора ниже конститутивного исходного уровня. Признание смещенного агонизма (biased agonism), при котором лиганд активирует некоторые нижестоящие пути (например, G-белок по сравнению с аррестиновым сигналингом) в большей степени, чем другие, уточнило простую дихотомию агонист-антагонист. Стандартизированные определения этих терминов поддерживаются международной фармакологической номенклатурой.

Clinical relevance

Классификация лекарственного средства как агониста, антагониста, частичного агониста или обратного агониста описывает, как оно будет изменять активность своей мишени относительно эндогенной сигнализации — например, имитирует ли оно, блокирует или частично замещает естественный медиатор. Эта статья является концептуальной и образовательной и не содержит рекомендаций по выбору или дозированию таких лекарственных средств.

Evidence & guidelines

Комитет IUPHAR по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств определяет агонист, частичный агонист, обратный агонист и антагонист, а также символы, используемые в анализе активности антагонистов (такие как pA2), предоставляя стандартизированную терминологию для классификации действия лекарственных средств на рецепторы.

History

Ариенс (внутренняя активность) и Стивенсон (эффективность) в 1950-х годах заложили концептуальную основу для различения полных и частичных агонистов от антагонистов. Шилд разработал количественный анализ конкурентного антагонизма, а работы Блэка по антагонистам рецепторов продемонстрировали терапевтическую важность селективной блокады. Позднее открытие конститутивной активности рецепторов привело к появлению обратного агонизма, а исследования аррестин-зависимой сигнализации Лефковица и его коллег установили смещенный агонизм как дальнейшее уточнение классификации.

Debates

Насколько реален и полезен смещенный агонизм?

Лиганды могут преимущественно задействовать одни нижестоящие пути по сравнению с другими на одном и том же рецепторе, что предполагает путь к разделению желаемых и нежелательных эффектов, но надежное количественное определение смещения и его преобразование в предсказуемые результаты остается методологически спорным.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Как частичный агонист может также действовать как антагонист?

Поскольку он занимает рецепторы, но вызывает только субмаксимальный эффект, частичный агонист конкурирует с полным агонистом за те же участки; в присутствии полного агониста он снижает общий ответ, поэтому функционально ведет себя как антагонист, при этом сам по себе все еще вызывая некоторый эффект.

Что такое обратный агонист?

Обратный агонист связывается с рецептором, который обладает некоторой базовой (конститутивной) активностью, и снижает эту активность ниже ее исходного уровня, вызывая эффект, противоположный по направлению действию агониста, а не просто блокируя действие агониста.