Взаимодействия лекарственных средств с рецепторами и связывание

Взаимодействие лекарственного средства с рецептором — это обратимое (или иногда ковалентное) связывание молекулы лекарственного средства со специфическим макромолекулярным рецептором, событие, которое инициирует фармакологическое действие. Химия этого связывания — его сродство, молекулярная комплементарность и конформационные изменения, которые оно вызывает, — определяет, будет ли лекарственное средство действовать как агонист, антагонист или модулятор, а также его эффективность.

Definition

Взаимодействие лекарственного средства с рецептором — это связывание лекарственного средства (лиганда) со специфической рецепторной макромолекулой, характеризующееся сродством (константой равновесной диссоциации, Kd) и внутренней эффективностью, которые вместе определяют фармакологический ответ.

Scope

Эта тема охватывает физико-химические основы связывания лекарственных средств с рецепторами: сродство и константу равновесной диссоциации, описание связывания по закону действующих масс (заполнение рецепторов), различие между сродством и эффективностью, типы лигандов (агонист, антагонист, частичный и обратный агонист) и параметры связывания, используемые для количественной оценки этих взаимодействий. Это механистическая, справочная статья, которая не затрагивает вопросы дозирования или выбора терапии.

Core questions

• Насколько прочно лекарственное средство связывается со своим рецептором и как измеряется это сродство?
• В чем разница между сродством и эффективностью?
• Как закон действующих масс описывает заполнение рецепторов?
• Какие типы взаимоотношений лиганд-рецептор существуют (агонист, антагонист, частичный, обратный)?
• Чем конкурентное и неконкурентное связывание отличаются по своему влиянию на ответ?

Key concepts

• Сродство и константа диссоциации (Kd)
• Закон действующих масс и заполнение рецепторов
• Эффективность и внутренняя активность
• Агонист, антагонист, частичный агонист, обратный агонист
• Конкурентное против неконкурентного связывания
• Аллостерические против ортостерических участков
• Связывание радиолигандов и оценка Kd/Bmax

Key theories

Теория заполнения рецепторов в действии лекарственных средств

Ответ связан с долей рецепторов, которые занимает лекарственное средство, что описывается равновесием по закону действующих масс между свободным лекарственным средством, свободным рецептором и комплексом лекарственное средство-рецептор; это дает сродство (Kd) как фундаментальный параметр связывания.

Операционная модель (сродство против эффективности)

Блэк и Лефф формализовали разделение сродства связывания лиганда и его эффективности — способности вызывать ответ после связывания, — так что два лекарственных средства с одинаковым сродством могут различаться по максимальному эффекту, количественно объясняя частичный агонизм.

Mechanisms

Связывание обусловлено комплементарными молекулярными взаимодействиями — водородными связями, ионными и гидрофобными контактами, а также комплементарностью формы — между лекарственным средством и определенным участком на рецепторе. Согласно закону действующих масс, свободное лекарственное средство и свободный рецептор ассоциируют, образуя комплекс лекарственное средство-рецептор, а константа равновесной диссоциации (Kd) измеряет сродство взаимодействия. Заполнение рецептора необходимо, но недостаточно для эффекта: внутренняя эффективность лекарственного средства определяет, какой ответ вызывает данный уровень заполнения, поэтому операционная модель Блэка и Леффа разделяет сродство и эффективность. Агонисты связываются и активируют; антагонисты связываются без активации и блокируют доступ агониста (конкурентно) или изменяют рецептор неконкурентно; частичные агонисты вызывают субмаксимальный эффект; обратные агонисты снижают конститутивную активность. Аллостерические лиганды связываются с участком, отличным от эндогенного (ортостерического) участка, и модулируют ответ, что является центральным механизмом в современной рецепторной фармакологии.

Clinical relevance

Сродство связывания и эффективность объясняют, почему лекарственные средства, действующие на один и тот же рецептор, различаются по силе действия и по тому, активируют ли они его или блокируют, а также лежат в основе того, как кандидатные молекулы характеризуются и оптимизируются в медицинской химии. Содержание здесь носит механистический и образовательный характер и не является руководством по назначению или дозированию.

Evidence & guidelines

Количественные термины связывания (сродство, Kd, эффективность, определения агониста и антагониста) соответствуют стандартизированной номенклатуре IUPHAR; соотношение Ченга-Прусоффа является общепринятым методом для преобразования ингибирующей IC50 в константу сродства при конкурентном связывании.

History

Идея рецепторов возникла у Лэнгли и Эрлиха, а А. Дж. Кларк применил закон действующих масс для количественной оценки действия лекарственных средств в 1920-1930-х годах. Стивенсон ввел концепцию эффективности в 1956 году для объяснения частичного агонизма, а операционная модель Блэка и Леффа 1983 года объединила сродство и эффективность в единую количественную структуру, которая остается стандартной.

Debates

Предсказывает ли заполнение рецепторов эффект лекарственного средства?

Классическая теория заполнения связывает ответ с долей связанных рецепторов, но необходимость введения эффективности и «запасных рецепторов» показывает, что одно только заполнение является неполным предиктором; операционная модель согласует связывание с наблюдаемой зависимостью концентрация-эффект.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

В чем разница между сродством и эффективностью?

Сродство описывает, насколько прочно лекарственное средство связывается со своим рецептором (характеризуется константой диссоциации Kd), тогда как эффективность описывает, насколько эффективно лекарственное средство вызывает ответ после связывания. Два лекарственных средства могут иметь одинаковое сродство, но различаться по эффективности, как в случае частичного и полного агониста.

Что такое конкурентный антагонист?

Конкурентный антагонист связывается с тем же участком, что и агонист, не активируя рецептор, поэтому его действие может быть преодолено путем увеличения концентрации агониста; это сдвигает кривую концентрация-ответ агониста вправо.