Взаимодействия лекарственных средств с рецепторами и связывание
Взаимодействия лекарственных средств с рецепторами представляют собой молекулярные события, посредством которых большинство препаратов оказывают свое действие: лекарственное средство (лиганд) физически связывается со специфической макромолекулярной мишенью, обычно белком, и это связывание трансформируется в биологический ответ. Эта область объединяет принципы, описывающие, как лекарственные средства распознают свои мишени, насколько прочно и избирательно они связываются, и как связывание сопряжено с эффектом.
Definition
Взаимодействие лекарственного средства с рецептором — это обратимое (или, реже, необратимое) связывание молекулы лекарственного средства со специфическим участком связывания на макромолекуле-мишени, характеризующееся его аффинностью, селективностью и способом, которым занятость участка трансдуцируется в измеримый эффект.
Scope
Эта область охватывает связывание лекарственных средств с рецепторами и связанными макромолекулярными мишенями, включая химическую основу распознавания, количественное описание аффинности и занятости, кинетику ассоциации и диссоциации, а также различие между участками, конкурирующими за один и тот же локус (ортостерические), и участками, действующими в различных локусах (аллостерические). Она рассматривается как фундаментальная фармакодинамика и трактует связывание как предшествующий этап, определяющий последующее фармакологическое действие; она не содержит инструкций по дозированию или лечению.
Sub-topics
Core questions
- Что определяет, связывается ли лекарственное средство с данным рецептором и насколько прочно?
- Как доля занятых рецепторов связана с концентрацией свободного лекарственного средства?
- Как скорости связывания и отсоединения формируют временной ход и продолжительность взаимодействия?
- Чем ортостерические и аллостерические участки отличаются по способу влияния на поведение рецептора?
- Как антагонист препятствует связыванию или действию агониста?
Key concepts
- Аффинность
- Селективность и специфичность
- Занятость рецепторов
- Константы скорости ассоциации и диссоциации
- Константа равновесной диссоциации (Kd)
- Ортостерические против аллостерических участков
- Агонист, антагонист и частичный агонист
- Эффективность и внутренняя активность
Key theories
- Теория занятости
- Классическая точка зрения, согласно которой величина эффекта лекарственного средства является функцией доли занимаемых им рецепторов, с максимальным эффектом при полной занятости; позднее уточнена для разделения связывания (аффинности) от способности вызывать ответ (эффективности).
- Операционная модель агонизма
- Концепция, связывающая концентрацию агониста, занятость рецепторов и тканевой ответ через операционную меру эффективности, позволяющая оценивать аффинность и эффективность без предположения о фиксированной зависимости между занятостью и эффектом.
Mechanisms
Лекарственное средство должно сначала достичь своей мишени, а затем образовать комплекс с определенным участком связывания посредством нековалентных сил, таких как ионные, водородные связи, ван-дер-ваальсовы и гидрофобные взаимодействия; ковалентное связывание происходит для меньшинства агентов и, как правило, является длительным. Сила образующегося комплекса называется его аффинностью, выраженной как константа равновесной диссоциации, а степень, в которой лекарственное средство связывается с предполагаемым участком, а не с другими, является его селективностью. Одного связывания недостаточно для эффекта: занятость должна быть сопряжена с конформационным или сигнальным изменением, и эффективность этого сопряжения отличает агонисты, которые стабилизируют активные состояния, от антагонистов, которые занимают участок, не активируя его. Классическая модель занятости и ее операционное уточнение описывают, как доля занятых рецепторов соотносится с величиной ответа.
Clinical relevance
Концепции этой области лежат в основе понимания и сравнения селективности, потенции и продолжительности действия лекарственных средств, а также информируют интерпретацию данных по связыванию и зависимости «концентрация-ответ» в фармакологии. Они описывают молекулярную основу действия лекарственных средств на референсном уровне и не являются руководством по выбору или дозированию какой-либо конкретной терапии.
Evidence & guidelines
Принципы, изложенные здесь, установлены посредством лабораторной фармакологии и кодифицированы в стандартных справочных текстах, а не посредством клинических испытаний; Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) поддерживает консенсусную номенклатуру для рецепторов и для количественных терминов, используемых для описания взаимодействий лекарственных средств с рецепторами.
History
Количественная рецепторная фармакология выросла из идеи начала XX века, связанной с Лэнгли и Эрлихом и формализованной А. Дж. Кларком, о том, что лекарственные средства действуют, занимая специфические рецептивные вещества пропорционально равновесию по закону действующих масс. Введение Стивенсоном в 1956 году понятия эффективности и концепции запасных рецепторов разделило связывание и ответ, а операционная модель Блэка и Леффа 1983 года предоставила общий способ оценки аффинности и эффективности по данным «концентрация-ответ». Более поздние анализы Колкухуна прояснили, как связывание, гейтинг, аффинность и эффективность связаны на уровне механизмов отдельных рецепторов.
Debates
- Определяет ли только занятость эффект?
- Ранняя теория занятости предполагала, что эффект пропорционален доле связанных рецепторов, но открытие запасных рецепторов и частичных агонистов показало, что связывание и способность вызывать ответ различны, что послужило основанием для отдельных концепций аффинности и эффективности.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- В чем разница между аффинностью и эффективностью?
- Аффинность описывает, насколько прочно лекарственное средство связывается со своим рецептором, тогда как эффективность описывает, насколько эффективно связанное лекарственное средство вызывает ответ; лекарственное средство может прочно связываться, но при этом вызывать незначительный или отсутствующий эффект, как в случае с антагонистами.
- Все ли взаимодействия лекарственных средств с рецепторами обратимы?
- Большинство из них обратимы, удерживаются нековалентными силами, так что лекарственное средство в конечном итоге диссоциирует; меньшинство образует ковалентные связи, что приводит к гораздо более длительным и иногда фактически необратимым эффектам.