Взаимодействия «лекарство — рецептор»

Взаимодействия «лекарство — рецептор» описывают, как соединение связывается с макромолекулярной мишенью и вызывает ответ. Эти взаимодействия определяются двумя свойствами: аффинностью — силой связывания лиганда, и эффективностью — способностью связанного лиганда изменять активность мишени. Для природных соединений эта концепция объясняет, как метаболиты растений и микроорганизмов действуют как агонисты, антагонисты или модуляторы, и почему некоторые из них взаимодействуют сразу с несколькими рецепторами.

Definition

Взаимодействие «лекарство — рецептор» — это обратимое (или, реже, необратимое) связывание лиганда с рецептором или другой молекулярной мишенью, характеризующееся его аффинностью и эффективностью, с которой связанный лиганд изменяет функцию мишени.

Scope

Эта статья, рассматриваемая в рамках фармакологии природных соединений, охватывает принципы связывания лигандов — аффинность, эффективность, агонизм, антагонизм и модуляцию — и то, как природные соединения соответствуют этим принципам, включая их склонность к взаимодействию с несколькими мишенями. Она дополняет отдельную статью о взаимодействиях «лекарство — рецептор», поддерживаемую в разделе клинической фармакодинамики. Статья носит концептуальный характер и не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Что отличает аффинность от эффективности во взаимодействии «лиганд — рецептор»?
• Чем отличаются агонисты, антагонисты, частичные агонисты и модуляторы по своему влиянию на рецептор?
• Как природные соединения взаимодействуют с рецепторами, ферментами и другими мишенями?
• Почему многие природные соединения связываются более чем с одной мишенью, и что это означает?

Key concepts

• Аффинность и константа равновесной диссоциации
• Эффективность и внутренняя активность
• Агонизм, частичный агонизм и обратный агонизм
• Конкурентный и неконкурентный антагонизм
• Аллостерическая модуляция
• Многоцелевое взаимодействие (полифармакология)
• Селективность и специфичность связывания

Mechanisms

Лиганд сначала связывается со своей мишенью с характерной аффинностью; будет ли связывание вызывать ответ, зависит от эффективности. Полные агонисты вызывают максимальный ответ, частичные агонисты — субмаксимальный, антагонисты занимают сайт, не активируя его, а аллостерические модуляторы связываются с отдельным сайтом для настройки активности мишени — эти концепции систематизированы в рецепторной фармакологии (Kenakin, 2012). Природные соединения используют тот же механизм, и поскольку их химическое пространство обширно, многие из них связываются с несколькими мишенями, поэтому сетевая фармакология часто лучше описывает их действие, чем однорецепторная модель (Hopkins, 2008). Продолжающееся обнаружение активных в отношении рецепторов природных соединений в процессе разработки лекарств отражает структурное соответствие между этими молекулами и биологическими мишенями (Newman & Cragg, 2016; Atanasov et al., 2021).

Clinical relevance

Аффинность и эффективность лежат в основе характеристики и сравнения действия и селективности природных соединений, поддерживая оценку доказательств и интерпретацию связывающих и функциональных анализов. Эта статья объясняет эти принципы и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Концепция рецептора и различие между аффинностью и эффективностью развивались на протяжении двадцатого века по мере становления количественной фармакологии и остаются основой описания взаимодействий «лиганд — мишень» (Kenakin, 2012). По мере расширения профилирования мишеней, признание того, что многие лиганды, в том числе природные соединения, взаимодействуют с несколькими рецепторами, привело к появлению сетевой фармакологии как явной концепции (Hopkins, 2008).

Key figures

• Terry P. Kenakin
• Andrew L. Hopkins
• David J. Newman
• Atanas G. Atanasov

Seminal works

• kenakin-2012
• hopkins-2008

Frequently asked questions

В чем разница между аффинностью и эффективностью?

Аффинность — это то, насколько прочно лиганд связывается со своей мишенью; эффективность — это то, насколько эффективно связанный лиганд изменяет активность мишени. Молекула может сильно связываться, но при этом вызывать слабый или отсутствующий ответ.

Почему природные соединения часто связываются с несколькими рецепторами?

Их широкое химическое разнообразие позволяет многим из них подходить более чем к одной мишени, поэтому их фармакология часто описывается в рамках многоцелевой или сетевой модели, а не однорецепторной.