Связывание лиганда и активация рецептора

Связывание лиганда — это этап молекулярного распознавания, при котором сигнальная молекула стыкуется с сайтом связывания рецептора, а активация рецептора — это конформационное следствие, которое преобразует это связывание в передаваемый сигнал. Взаимосвязь между тем, насколько прочно и специфично лиганд связывается и насколько эффективно он активирует рецептор, является основой рецепторной фармакологии.

Definition

Связывание лиганда — это обратимая, специфическая ассоциация сигнальной молекулы с сайтом связывания ее рецептора; активация рецептора — это индуцированное лигандом изменение конформации или сборки рецептора, которое инициирует нижестоящую сигнализацию.

Scope

Статья охватывает аффинность и специфичность лиганда, равновесное описание связывания, различие между связыванием и активацией (агонизм, частичный агонизм и антагонизм), а также конформационные изменения и изменения олигомеризации, посредством которых различные классы рецепторов преобразуют занятость в сигнализацию. Это концептуальный справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или клинических советов.

Core questions

• Что определяет аффинность и специфичность лиганда к его рецептору?
• Как занятость сайта связывания связана с величиной ответа?
• Почему одни связанные лиганды активируют рецептор (агонисты), а другие нет (антагонисты)?
• Какие структурные события передают сигнал связывания через мембрану?

Key concepts

• Аффинность связывания и константа диссоциации
• Специфичность и селективность лиганда
• Занятость рецептора
• Агонист, частичный агонист и антагонист
• Эффективность против аффинности
• Конформационные изменения и димеризация
• Десенсибилизация

Key theories

Конформационный отбор и индуцированная активация

Рецепторы могут находиться в неактивных и активных конформациях; агонист преимущественно связывается и стабилизирует активное состояние (или индуцирует его), сдвигая равновесие в сторону сигнализации, тогда как антагонист занимает сайт, не способствуя активной конформации.

Mechanisms

Лиганд связывается со своим рецептором посредством комплементарных, в основном нековалентных взаимодействий, и сила этой ассоциации описывается в состоянии равновесия константой диссоциации, в то время как специфичность отражает, насколько хорошо сайт связывания различает молекулы-кандидаты. Одно только связывание не гарантирует сигнализацию: эффективность описывает способность связанного лиганда приводить рецептор в активную конформацию. Для семитрансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белками, связывание агониста стабилизирует конформацию, которая катализирует обмен нуклеотидов на гетеротримерных G-белках; для однопроходных рецепторных тирозинкиназ связывание лиганда способствует димеризации, которая активирует внутриклеточную киназу. Антагонисты занимают сайт, не стабилизируя активное состояние. Длительная стимуляция вызывает десенсибилизацию, которая ограничивает и формирует ответ.

Clinical relevance

Концепция аффинности и эффективности лежит в основе характеристики лекарств, действующих как агонисты или антагонисты, на их рецепторных мишенях, и объясняет такие понятия, как селективность и конкуренция. Эта статья представляет принципы на концептуальном уровне и не является руководством по назначению или индивидуальной терапии.

History

Теория занятости рецепторов в действии лекарств, разработанная в фармакологии начала XX века, формализовала связь между связыванием и ответом, а последующее различие между аффинностью и внутренней эффективностью прояснило, почему занятость и эффект не идентичны. Структурные и биофизические исследования рецепторов, сопряженных с G-белками, и рецепторных тирозинкиназ впоследствии выявили конформационные и олигомеризационные события, которые физически связывают связывание с активацией.

Key figures

• Heidi Hamm
• Joseph Schlessinger
• Terry Kenakin

Seminal works

• oldham-2008
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Является ли связывание тем же самым, что и активация?

Нет. Аффинность описывает, насколько прочно связывается лиганд, в то время как эффективность описывает, действительно ли связанный лиганд приводит рецептор в активную, сигнальную конформацию; антагонист может хорошо связываться, но не вызывать активации.

Что показывает константа диссоциации?

Это концентрация лиганда, при которой половина рецепторов занята в состоянии равновесия, поэтому более низкая константа диссоциации указывает на более высокую аффинность связывания.