Связывание с рецептором, аффинность и специфичность

Связывание с рецептором — это молекулярное «рукопожатие», с которого начинается действие лекарства: препарат должен распознать и присоединиться к определенному участку своей мишени. Два свойства определяют полезность этого распознавания: аффинность, которая измеряет, насколько прочно препарат удерживается, и специфичность, которая измеряет, насколько хорошо он отличает свою предполагаемую мишень от всего остального.

Definition

Аффинность — это сила обратимой ассоциации между лекарством и его сайтом связывания, обычно выражаемая как константа равновесной диссоциации (Kd, концентрация, при которой занята половина сайтов); специфичность (селективность) — это степень, в которой лекарство связывается со своей предполагаемой мишенью предпочтительно по сравнению с другими сайтами.

Scope

Эта тема охватывает силы, удерживающие лекарство в месте его связывания, количественное описание аффинности через константу равновесной диссоциации и структурную комплементарность, которая придает лекарству избирательность в отношении одного рецептора по сравнению с другими. Она рассматривает связывание как эталонное понятие в фармакодинамике и исключает любые рекомендации по дозированию или назначению.

Core questions

• Какие молекулярные силы удерживают лекарство в месте его связывания с рецептором?
• Как количественно определяется аффинность, и что означает константа равновесной диссоциации?
• Почему некоторые лекарства связываются с одним подтипом рецептора, но не с близкородственными?
• Как структурная комплементарность между лекарством и сайтом определяет селективность?

Key concepts

• Константа равновесной диссоциации (Kd)
• Нековалентные силы связывания (ионные, водородные связи, ван-дер-ваальсовы, гидрофобные)
• Ковалентное и необратимое связывание
• Селективность против специфичности
• Взаимосвязь структура-активность
• Различение подтипов рецепторов
• Комплементарность по типу «ключ-замок» и индуцированного соответствия

Key theories

Различие аффинности и эффективности

Принцип, согласно которому сила связывания (аффинность) концептуально и количественно отделена от способности связанного лекарства вызывать эффект (эффективность), так что высокоаффинный лиганд может быть агонистом, частичным агонистом или антагонистом.

Mechanisms

Лекарство связывается со своим сайтом связывания в основном посредством обратимых нековалентных сил — ионных притяжений, водородных связей, ван-дер-ваальсовых контактов и гидрофобного эффекта, — суммарная сила которых определяет аффинность взаимодействия; образование ковалентной связи, когда оно происходит, приводит к гораздо более длительному и часто фактически необратимому комплексу. Аффинность выражается константой равновесной диссоциации Kd, концентрацией свободного лекарства, при которой занята половина доступных сайтов, так что более низкое значение Kd указывает на более высокую аффинность. Специфичность возникает из трехмерной комплементарности между лекарством и контурами и химическим составом сайта: чем точнее геометрическое и электростатическое соответствие, тем больше лекарство предпочитает этот сайт родственным, что является основой селективности среди подтипов рецепторов. Поскольку связывание и последующий ответ являются различными этапами, одна и та же аффинность может сопровождаться очень разными функциональными результатами.

Clinical relevance

Аффинность и селективность — это свойства, наиболее часто используемые для сравнения лекарств, действующих на одно и то же семейство рецепторов, и для объяснения того, почему один агент взаимодействует с более узким набором мишеней, чем другой. Они описывают молекулярную основу действия лекарства на эталонном уровне и не являются советом по выбору или дозированию лекарства.

Evidence & guidelines

Количественные конвенции для аффинности (Kd и связанные параметры, полученные из анализов связывания) и общепринятая терминология для рецепторов и их лигандов поддерживаются Международным союзом фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) и изложены в стандартных фармакологических справочниках.

History

Представление о том, что лекарство должно соответствовать определенному рецептивному участку, восходит к утверждению Эрлиха о том, что вещество действует только в том случае, если оно связывается, а также к ранней формализации Лэнгли и Кларка занятости рецепторов по закону действующих масс. Разделение Стивенсоном в 1956 году аффинности и эффективности прояснило, что прочное связывание само по себе не означает большого эффекта, а более поздние механистические анализы Колкухоуна уточнили, как следует интерпретировать аффинность и специфичность на основе данных структура-активность и мутагенеза.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Всегда ли более высокая аффинность означает более сильный эффект лекарства?

Нет. Аффинность описывает, насколько прочно связывается лекарство, а не то, какой эффект оно производит; антагонист может связываться с очень высокой аффинностью, но при этом не вызывать никакого активирующего эффекта.

Что делает лекарство селективным для одного рецептора?

Селективность обусловлена тем, насколько точно форма и химический состав лекарства соответствуют определенному сайту связывания; чем лучше комплементарность к одному сайту по сравнению с другими, тем больше лекарство предпочитает эту мишень.