Полиморфизмы лекарственных транспортёров

Лекарственные транспортёры — это мембранные белки, которые перемещают лекарства и их метаболиты в клетки и из них, контролируя абсорбцию в кишечнике, поглощение в печени и почках, а также элиминацию. Наследственные варианты в генах, кодирующих эти транспортёры — относящиеся главным образом к семейству АТФ-связывающих кассетных (ABC) эффлюксных транспортёров и семейству переносчиков растворённых веществ (SLC) — изменяют количество лекарства, достигающего тканей, и скорость его выведения, что делает их важной частью фармакогеномики.

Definition

Полиморфизмы лекарственных транспортёров — это наследственные варианты последовательности в генах, кодирующих мембранные транспортные белки, которые переносят лекарства через клеточные мембраны, изменяя экспрессию или функцию этих транспортёров и тем самым влияя на абсорбцию, распределение в тканях и элиминацию лекарств.

Scope

Эта тема охватывает основные семейства лекарственных транспортёров, роль поглощения и эффлюксного транспорта в распределении лекарств, а также фармакогеномные эффекты распространённых полиморфизмов транспортёров. Это справочное описание, которое не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Какие транспортёры регулируют поглощение и эффлюкс данного лекарства?
• Как полиморфизмы в генах транспортёров изменяют экспозицию лекарства?
• Как транспортёры взаимодействуют с метаболизирующими ферментами, формируя общее распределение?

Key concepts

• Транспортёры поглощения (переносчики растворённых веществ, семейство SLC)
• Эффлюксные транспортёры (АТФ-связывающие кассеты, семейство ABC)
• P-гликопротеин (MDR1/ABCB1) множественный лекарственный эффлюкс
• Полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP, например, OATP1B1/SLCO1B1)
• Барьерная функция тканей в кишечнике, печени, почках и гематоэнцефалическом барьере
• Генетические вариации, изменяющие экспрессию или активность транспортёров

Mechanisms

Транспортёры делятся на два широких функциональных класса: транспортёры поглощения из семейства переносчиков растворённых веществ (SLC), которые переносят лекарства в клетки, и эффлюксные транспортёры из семейства АТФ-связывающих кассетных (ABC), которые выкачивают лекарства, используя АТФ (International Transporter Consortium, 2010). P-гликопротеин, эффлюксный насос ABC, ограничивает абсорбцию лекарств и защищает ткани, такие как мозг, путём выведения широкого спектра субстратов (Ambudkar et al., 1999). Со стороны поглощения, полипептид, транспортирующий органические анионы OATP1B1, опосредует печёночное поглощение многих лекарств, и распространённые варианты в его гене снижают это поглощение и повышают концентрации соответствующих лекарств в плазме (Niemi et al., 2011). Поскольку транспортёры и метаболизирующие ферменты часто действуют на перекрывающиеся субстраты и в одних и тех же органах, эти две системы совместно определяют чистое распределение лекарств (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Полиморфизмы транспортёров помогают объяснить, почему у некоторых пациентов наблюдается более высокая экспозиция лекарств или изменённое распределение в тканях, что способствует различиям в ответе и риску определённых дозозависимых эффектов. Данная статья представляет механизмы в качестве справочной информации и не является основанием для принятия индивидуальных решений о дозировке.

Epidemiology

Функционально значимые варианты транспортёров распространены и различаются по частоте в разных популяциях; например, распространённость варианта SLCO1B1 со сниженной функцией, влияющего на опосредованное OATP1B1 печёночное поглощение, варьирует в зависимости от этнической принадлежности (Niemi et al., 2011).

History

Эффлюксный насос множественной лекарственной устойчивости P-гликопротеин был идентифицирован в 1970-1980-х годах в контексте резистентности к химиотерапии рака и позднее признан общим детерминантом распределения лекарств (Ambudkar et al., 1999). В течение 2000-х годов было показано, что транспортёры поглощения, такие как OATP, являются генетически полиморфными и клинически значимыми (Niemi et al., 2011), а Международный консорциум по транспортёрам (International Transporter Consortium, 2010) консолидировал эту область, определив транспортёры, имеющие наибольшее значение для разработки лекарств.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

В чём разница между транспортёрами поглощения и эффлюксными транспортёрами?

Транспортёры поглощения (в основном белки-переносчики растворённых веществ, SLC) перемещают лекарства в клетки, тогда как эффлюксные транспортёры (в основном белки АТФ-связывающих кассет, ABC, такие как P-гликопротеин) выкачивают лекарства из клеток; вместе они контролируют, сколько лекарства попадает в ткани и остаётся в них.

Могут ли варианты транспортёров изменять уровни лекарств, даже если метаболизм нормален?

Да — полиморфизм, который снижает активность транспортёра поглощения или изменяет эффлюксный насос, может повышать или понижать концентрации лекарств независимо от того, как метаболизируется лекарство, поскольку транспорт и метаболизм являются отдельными этапами распределения.