Градуированные кривые «доза-ответ» и сигмовидная форма

Градуированная кривая «доза-ответ» отображает величину непрерывно изменяющегося ответа в отдельной биологической системе в зависимости от дозы или концентрации лекарственного средства. Когда ось доз является логарифмической, зависимость обычно принимает характерную сигмовидную (S-образную) форму: незначительный эффект при очень низких дозах, крутой, почти линейный подъем в промежуточном диапазоне и плато по мере приближения к максимальному эффекту.

Definition

Градуированная кривая «доза-ответ» — это график непрерывно градуированной величины фармакологического эффекта в индивидуальной системе в зависимости от дозы или концентрации лекарственного средства, обычно строящийся по логарифмической оси доз, где он принимает сигмовидную форму, ограниченную базовым уровнем и максимальным эффектом (Emax).

Scope

Эта тема охватывает построение и интерпретацию градуированных кривых «доза-ответ», причины сигмовидной формы при логарифмической оси доз, значение нижних и верхних асимптот и крутого среднего диапазона, а также отличия этой кривой от популяционной квантовой формы. Материал носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Что измеряет градуированная кривая «доза-ответ» и чем она отличается от квантовой кривой?
• Почему построение зависимости эффекта от логарифма дозы приводит к сигмовидной форме?
• Что представляют собой нижняя асимптота, крутой средний диапазон и верхнее плато кривой?
• Как по градуированной кривой определяются потенция и максимальный эффект?

Key concepts

• Градуированный (непрерывный) ответ
• Логарифмическая ось доз
• Сигмовидная форма
• Нижняя и верхняя асимптоты
• Максимальный эффект (Emax)
• Крутой средний диапазон и положение кривой
• Линейное (арифметическое) против полулогарифмического построения

Mechanisms

При градуированном ответе эффект непрерывно изменяется с дозой, отражая возрастающую долю задействованных молекул-мишеней и последующую трансдукцию этого взаимодействия в измеримый результат. На арифметической оси доз кривая представляет собой прямоугольную гиперболу, стремящуюся к максимуму; преобразование оси доз в логарифмическую растягивает область низких доз и сжимает область высоких доз, превращая гиперболу в симметричную сигмоиду. Нижняя асимптота соответствует базовому уровню с незначительной занятостью мишеней, крутая центральная область — диапазону, где небольшие изменения логарифма дозы вызывают значительные изменения эффекта, а верхнее плато — максимальному эффекту, который система может произвести после насыщения занятости мишеней или последующего этапа. Положение кривой вдоль оси доз отражает потенцию, тогда как высота плато отражает эффективность; стандартизированная терминология для этих характеристик устанавливается комитетом IUPHAR, а сигмоида формализуется уравнением Хилла.

Clinical relevance

Градуированная кривая «доза-ответ» является концептуальным инструментом, с помощью которого описывается и сравнивается взаимосвязь между воздействием и интенсивностью действия лекарственного средства. Данная статья представляет ее для образовательных целей; она характеризует зависимость эффектов от дозы и не является основанием для выбора доз у пациентов.

History

Градуированная кривая «доза-ответ» возникла из ранней теории занятости рецепторов, которая связывала долю занятых рецепторов с величиной ответа. Использование логарифмической оси доз для линеаризации крутого среднего диапазона стало стандартной практикой в количественной фармакологии, а история Колхуна прослеживает, как модели занятости и подгонка кривых закрепили современную градуированную кривую.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• Terry Kenakin
• David Colquhoun

Seminal works

• neubig-2003
• colquhoun-2006

Frequently asked questions

Почему кривая «доза-ответ» имеет сигмовидную форму при построении по логарифмической оси доз?

На арифметической оси базовая зависимость представляет собой насыщающуюся гиперболу; взятие логарифма дозы растягивает диапазон низких концентраций и сжимает диапазон высоких концентраций, превращая гиперболу в симметричную S-образную кривую с легко определяемой точкой полумаксимального эффекта.

Что представляет собой плато в верхней части градуированной кривой?

Оно представляет максимальный эффект (Emax), который может произвести система: за этой точкой добавление большего количества лекарственного средства не увеличивает ответ, поскольку мишень полностью задействована или последующий этап стал лимитирующим.