Дозозависимые зависимости и фармакодинамика

Фармакодинамика изучает взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства и производимым им биологическим эффектом. Зависимость «доза-ответ» и, что более фундаментально, зависимость «концентрация-эффект» описывают, как величина эффекта изменяется по мере увеличения количества лекарственного средства в месте действия, обычно резко возрастая в промежуточном диапазоне, а затем приближаясь к максимуму.

Definition

Зависимость «доза-ответ» (концентрация-эффект) — это количественная связь между количеством лекарственного средства, доступного для действия, и интенсивностью результирующего эффекта, обычно описываемая сигмовидной моделью Emax, характеризующейся максимальным эффектом (Emax) и концентрацией, вызывающей полумаксимальный эффект (EC50).

Scope

Эта тема охватывает форму кривой «концентрация-эффект», параметры, которые ее описывают (такие как максимальный эффект и концентрация, вызывающая полумаксимальный эффект), различие между потенцией и эффективностью, а также модели, связывающие концентрацию лекарственного средства во времени с эффектом во времени. Это справочная и образовательная запись, которая не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как интенсивность эффекта лекарственного средства изменяется в зависимости от концентрации в месте действия?
• Какие параметры суммируют кривую «концентрация-эффект»?
• Чем отличаются потенция и эффективность?
• Почему эффект часто отстает от концентрации в плазме, и как моделируется эта задержка?

Key concepts

• Зависимость «концентрация-эффект»
• Максимальный эффект (Emax)
• Полумаксимальная эффективная концентрация (EC50)
• Потенция против эффективности
• Коэффициент Хилла (наклона)
• Гистерезис между концентрацией и эффектом
• Терапевтическое окно

Key theories

Сигмовидная модель Emax (Хилла)

Зависимость «концентрация-эффект» обычно представляется сигмовидной функцией, в которой эффект возрастает от нуля до максимума (Emax) по мере увеличения концентрации, при этом EC50 отмечает полумаксимальную точку, а фактор наклона описывает крутизну.

Модель компартмента эффекта (связи)

Шайнер и коллеги ввели гипотетический компартмент эффекта для моделирования временной задержки между концентрацией в плазме и эффектом, схлопывая петлю гистерезиса и обеспечивая одновременную оценку PK/PD.

Mechanisms

Эффект лекарственного средства возникает в результате взаимодействия с мишенью, и по мере увеличения концентрации в месте действия эффект обычно следует сигмовидной кривой к максимуму, определяемому количеством и чувствительностью доступных мишеней. Кривая суммируется Emax (пороговый эффект), EC50 (концентрация, дающая половину Emax, показатель потенции) и фактором наклона. Поскольку место действия часто находится вне плазмы, эффект может отставать от концентрации в плазме, создавая петлю гистерезиса; модели компартмента эффекта вводят условную концентрацию в равновесии с местом эффекта для описания этой задержки и для связи фармакокинетики с фармакодинамикой во времени.

Clinical relevance

Зависимости «концентрация-эффект» объясняют, почему как эффективность, так и побочные эффекты зависят от экспозиции и почему существует терапевтическое окно между недостаточным и чрезмерным эффектом. Запись представляет эти принципы для образовательных целей и не является основой для выбора доз или индивидуализации терапии.

Evidence & guidelines

Регулирующие органы предоставляют рекомендации по анализу зависимости «экспозиция-ответ» при разработке лекарственных средств, который применяет эти фармакодинамические концепции для обоснования решений по дозированию в процессе регулирования; основополагающая теория суммирована в стандартных текстах по фармакологии и фармакокинетике.

History

Количественная фармакодинамика выросла из теории занятости рецепторов и применения кинетических идей к эффекту лекарственного средства. Анализ Герхарда Леви кинетики фармакологических эффектов связал временной ход концентрации с временным ходом ответа, а модель компартмента эффекта Шайнера и коллег в 1979 году предоставила практический способ обработки задержки между концентрацией и эффектом, установив интегрированное моделирование PK/PD, которое теперь является стандартом в этой области.

Key figures

• Gerhard Levy
• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• levy-1966
• sheiner-1979

Frequently asked questions

В чем разница между потенцией и эффективностью?

Эффективность относится к максимальному эффекту, который может произвести лекарственное средство (Emax), в то время как потенция относится к концентрации или дозе, необходимой для получения заданного эффекта, индексируемой EC50; более мощное лекарственное средство действует при более низких концентрациях, но не обязательно является более эффективным.

Почему эффект лекарственного средства иногда отстает от концентрации в плазме?

Когда место действия не является плазмой, требуется время для распределения лекарственного средства и достижения равновесия с местом эффекта, что приводит к задержке (гистерезису), которую призваны описывать модели компартмента эффекта.