Зависимости «доза-эффект»

В фармакодинамике зависимость «доза-эффект» описывает, как величина действия лекарственного средства изменяется в зависимости от введенной дозы или концентрации, достигнутой в месте действия. Количественная оценка этой зависимости — чаще всего в виде сигмовидной кривой на логарифмической оси доз — является основной эмпирической основой для сравнения лекарственных средств по силе действия и эффективности, а также для понимания того, как занятость рецепторов преобразуется в биологический ответ.

Definition

Зависимость «доза-эффект» — это количественная связь между дозой или концентрацией лекарственного средства и величиной результирующего фармакологического эффекта, характеризующаяся графически кривой «доза-эффект» (концентрация-эффект) и суммируемая численно такими параметрами, как полумаксимальная эффективная концентрация и максимальный эффект.

Scope

Эта область знакомит читателя с градуированными и квантовыми формами зависимости «доза-эффект» и с производными от них параметрами: силой действия и эффективностью, полумаксимальными точками ED50, EC50 и IC50, квантовыми LD50 и терапевтическим индексом, а также уравнением Хилла, которое придает кривой ее форму. Она рассматривает их как концепции количественной фармакологии; она носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию или лечению.

Core questions

• Как величина эффекта лекарственного средства связана с дозой или концентрацией?
• Что отличает градуированную кривую «доза-эффект» от квантовой?
• Какие параметры — сила действия, эффективность, EC50, Emax — суммируют кривую «доза-эффект», и что означает каждый из них?
• Как уравнение Хилла описывает типичную сигмовидную форму кривой?

Key concepts

• Градуированная кривая «доза-эффект»
• Квантовая кривая «доза-эффект»
• Сигмовидная зависимость «концентрация-эффект»
• Сила действия и эффективность
• EC50, ED50 и IC50
• Максимальный эффект (Emax)
• Терапевтический индекс и LD50
• Уравнение Хилла и коэффициент Хилла

Mechanisms

Лекарственное средство вызывает эффект, взаимодействуя с молекулярной мишенью, и по мере увеличения дозы или концентрации эффект возрастает до достижения максимума (Emax), когда мишень полностью задействована или последующий этап становится лимитирующим. Построение графика эффекта в зависимости от логарифма дозы обычно дает сигмовидную кривую, положение которой на оси доз отражает силу действия, а высота — эффективность. Градуированная форма описывает, как размер непрерывного ответа варьируется в одной системе, тогда как квантовая форма описывает кумулятивную долю популяции, достигающей определенной конечной точки «все или ничего» по мере увеличения дозы. Уравнение Хилла обеспечивает стандартное математическое описание сигмоиды, с полумаксимальной точкой (EC50/ED50) и коэффициентом Хилла в качестве ее определяющих параметров. Стандартизированная терминология для этих величин установлена комитетом IUPHAR по количественной фармакологии.

Clinical relevance

Анализ зависимости «доза-эффект» лежит в основе того, как относительная сила действия, максимальный эффект и запас безопасности лекарственных средств сравниваются и сообщаются в науках о здоровье. Эта область представляет концепции на уровне количественной фармакологии для справки; она описывает, как характеризуются эффекты лекарственных средств, и не является основой для индивидуального назначения или выбора дозы.

Evidence & guidelines

Стандартизированные термины и символы для параметров зависимости «доза-эффект» поддерживаются комитетом IUPHAR по номенклатуре рецепторов и количественной фармакологии, а основная теория консолидирована в стандартных учебниках по фармакологии.

History

Количественный анализ зависимости «доза-эффект» вырос из работ начала двадцатого века, связывающих концентрацию лекарственного средства с занятостью рецепторов и биологическим эффектом. Моделирование кооперативности связывания А. В. Хиллом (1910) дало уравнение, позднее принятое для сигмовидных кривых «концентрация-эффект», Треван ввел LD50 как способ количественной оценки токсичности (1927), а операционная модель Блэка и Леффа (1983) формализовала, как концентрация агониста отображается на тканевой ответ. История Колхуна прослеживает, как эти направления объединились в количественную фармакологию, ныне кодифицированную в терминологии IUPHAR.

Key figures

• Archibald Vivian Hill
• John William Trevan
• James Whyte Black
• Terry Kenakin
• David Colquhoun

Seminal works

• neubig-2003
• colquhoun-2006
• goutelle-2008

Frequently asked questions

Почему кривые «доза-эффект» обычно строятся по логарифму дозы?

Эффекты лекарственных средств часто охватывают несколько порядков величины концентрации; логарифмическая ось доз распределяет их и превращает основную зависимость в приблизительно симметричную сигмоиду, что облегчает считывание и сравнение полумаксимальной точки и линейного среднего диапазона.

В чем разница между градуированной и квантовой кривой «доза-эффект»?

Градуированная кривая отображает непрерывно изменяющуюся величину ответа в индивидуальной системе в зависимости от дозы; квантовая кривая отображает кумулятивную долю популяции, достигающей конечной точки «все или ничего», в зависимости от дозы и используется для вывода популяционных параметров, таких как ED50 и LD50.