Дозозависимые зависимости

Дозозависимая (или экспозиционно-зависимая) зависимость существует, когда риск заболевания изменяется градуированным образом в зависимости от уровня, интенсивности или продолжительности воздействия. В эпидемиологии хронических заболеваний наблюдение за тем, что риск возрастает по мере увеличения воздействия — то, что Брэдфорд Хилл назвал биологическим градиентом — является одним из соображений, которое усиливает аргументы в пользу причинно-следственной интерпретации ассоциации.

Definition

Дозозависимая зависимость — это последовательная, упорядоченная ассоциация, в которой величина риска заболевания систематически варьируется в зависимости от дозы — уровня, интенсивности, частоты или продолжительности — воздействия, так что более высокое (или более низкое) воздействие соответствует предсказуемо иному риску.

Scope

Статья охватывает концепцию градуированной зависимости «воздействие-реакция», основные формы, которые принимают такие зависимости (монотонные, пороговые, насыщающие и немонотонные), роль биологического градиента в причинно-следственном выводе, а также предостережения о том, что смешивающие факторы и ошибки измерения также могут создавать или искажать градиенты. Это методологическая тема, которая не предоставляет клинических рекомендаций.

Sub-topics

• ED50, EC50, and IC50 Concentrations
• Graded Dose-Response Curves and Sigmoid Shape
• Hill Equation and Cooperativity
• Potency and Efficacy in Dose-Response
• Quantal Dose-Response and LD50

Core questions

• Что означает, когда ассоциация «воздействие-исход» демонстрирует биологический градиент?
• Какие формы может принимать кривая доза-реакция — монотонная, пороговая, насыщающая или немонотонная?
• Почему дозозависимая зависимость усиливает, но не доказывает причинно-следственную интерпретацию?
• Как смешивающие факторы или ошибки измерения могут создавать или маскировать кажущийся градиент?

Key concepts

• Биологический градиент
• Монотонная зависимость «воздействие-реакция»
• Пороговые и беспороговые модели
• Насыщающая (плато) реакция
• Немонотонные (J-образные или U-образные) кривые
• Кумулятивная доза и продолжительность
• Смешивание по показаниям или образу жизни
• Ошибка измерения воздействия

Mechanisms

Дозозависимая зависимость суммирует, как риск отслеживает уровень воздействия. Простейшая форма — монотонная, когда риск неуклонно возрастает с дозой; пороговая форма подразумевает риск только выше определенного уровня, в то время как модель без порога предполагает, что риск распространяется на самые низкие дозы. Насыщающие кривые выходят на плато, когда биологический эффект максимален, а немонотонные J-образные или U-образные кривые указывают на то, что как низкие, так и высокие уровни несут избыточный риск. Поскольку градуированную зависимость трудно объяснить случайностью и еще труднее сфабриковать простым смещением, ее наличие подтверждает причинность — это биологический градиент Хилла. Однако градиент не является решающим: смешивающие факторы, которые сами варьируются в зависимости от воздействия, могут его генерировать, а случайная или систематическая ошибка в измерении воздействия может сгладить или исказить наблюдаемую кривую, поэтому доказательства дозозависимости должны интерпретироваться наряду с другими соображениями для причинно-следственного вывода.

Clinical relevance

Доказательства дозозависимости информируют о том, как обосновываются пределы воздействия и пороговые значения риска в профилактической и экологической медицине, описывая, как риск масштабируется с воздействием. Эта статья представляет концепцию на популяционном и методологическом уровне для справки; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений и не содержит рекомендаций по дозированию.

Epidemiology

Зависимость между количеством выкуренных сигарет и смертностью в пятидесятилетнем исследовании британских врачей является хрестоматийным биологическим градиентом, при котором риск возрастает по мере увеличения ежедневного потребления сигарет. Анализы глобального бремени строят градуированные функции «воздействие-реакция» для многих факторов риска, чтобы оценить, как бремя болезней изменяется в диапазоне популяционного воздействия.

History

Идея о том, что градуированная зависимость подтверждает причинность, кристаллизовалась в эпидемиологии рака и сердечно-сосудистых заболеваний в середине двадцатого века, где исследования курения показали рост риска с дозой. Перечисление Хиллом в 1965 году соображений для причинности явно назвало биологический градиент, а долгосрочные когортные исследования, такие как исследование британских врачей, предоставили его наиболее цитируемое эмпирическое подтверждение.

Debates

Является ли отсутствие дозозависимой зависимости доказательством против причинности?

Хилл отмечал, что градиент усиливает причинно-следственный вывод, но его отсутствие не опровергает причинность: пороговые эффекты, насыщение, конкурирующие риски и ошибки измерения могут сгладить истинную зависимость, поэтому отсутствие градиента само по себе не является дисквалифицирующим фактором.

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Richard Doll
• Richard Peto
• Kenneth Rothman

Seminal works

• hill-1965
• doll-2004

Frequently asked questions

Почему дозозависимая зависимость подтверждает причинно-следственную интерпретацию?

Когда риск заболевания возрастает последовательным, градуированным образом с уровнем воздействия, эту закономерность трудно приписать случайности и еще труднее воспроизвести простым смещением, поэтому она придает вес причинно-следственной интерпретации — хотя это одно из нескольких соображений, а не доказательство.

Что такое U-образная или J-образная кривая доза-реакция?

Это немонотонная зависимость, при которой риск повышен как при низких, так и при высоких уровнях воздействия, поэтому наименьший риск находится на промежуточном уровне. Такие формы предупреждают, что простое предположение «больше воздействия — больше риска» не всегда верно.