Зависимости «доза-эффект»

Зависимость «доза-эффект» описывает, как величина эффекта лекарственного средства изменяется в зависимости от введенной дозы или достигнутой концентрации. При построении на логарифмической оси доз она обычно образует сигмовидную кривую, из которой можно непосредственно определить два определяющих свойства лекарственного средства — его активность (доза, вызывающая данный эффект) и его эффективность (максимально достижимый эффект).

Definition

Зависимость «доза-эффект» — это количественная связь между дозой лекарственного средства (или его концентрацией в месте действия) и величиной результирующего биологического эффекта, обычно суммируемая сигмовидной логарифмической кривой «доза-эффект», характеризующейся активностью и эффективностью.

Scope

Эта тема охватывает количественную оценку действия лекарственных средств с помощью кривых «доза-эффект» и «концентрация-эффект»: различие между градуированными и квантовыми ответами, активность (EC50) в сравнении с эффективностью (Emax), наклон и роль коэффициента Хилла, а также то, как агонисты, частичные агонисты и антагонисты смещают эти кривые. Это справочная статья по механизмам действия и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Как эффект лекарственного средства масштабируется с дозой или концентрацией?
• В чем разница между активностью (EC50) и эффективностью (Emax)?
• Чем отличаются градуированные и квантовые кривые «доза-эффект»?
• Как конкурентные и неконкурентные антагонисты изменяют кривую?
• Что коэффициент Хилла говорит нам о крутизне ответа?

Key concepts

• Градуированная против квантовой зависимости «доза-эффект»
• Активность и EC50
• Эффективность и Emax
• Логарифмическая кривая «доза-эффект» (сигмовидная)
• Коэффициент Хилла и наклон
• Конкурентный (параллельный сдвиг) против неконкурентного антагонизма
• Терапевтический индекс (ED50 против TD50)

Key theories

Сигмовидная модель «концентрация-ответ» (Хилла/Emax)

Ответ возрастает с логарифмом концентрации по сигмовидной кривой, определяемой Emax и EC50 (и наклоном Хилла), что дает стандартный способ выражения активности и эффективности и количественного сравнения лекарственных средств.

Операционная модель агонизма

Концепция Блэка и Леффа связывает наблюдаемую кривую «концентрация-ответ» с базовой аффинностью и эффективностью лекарственного средства, объясняя, как частичный агонизм, запасные рецепторы и усиление системы формируют положение и максимум кривой.

Mechanisms

По мере увеличения дозы или концентрации возрастает доля задействованных мишеней, и эффект усиливается до достижения плато, образуя сигмовидную кривую при построении зависимости эффекта от логарифма концентрации. Концентрация, вызывающая половину максимального эффекта (EC50), указывает на активность, а плато (Emax) — на эффективность; коэффициент Хилла описывает, насколько круто изменяется эффект вблизи EC50. Градуированные кривые описывают непрерывный эффект в одной системе, тогда как квантовые кривые описывают долю популяции, достигающей определенной конечной точки «все или ничего», и дают популяционные показатели, такие как ED50. Антагонисты диагностически изменяют форму кривой: конкурентный антагонист параллельно смещает кривую агониста вправо, не снижая Emax, в то время как неконкурентный антагонист снижает Emax. Операционная модель Блэка и Леффа связывает эти наблюдаемые особенности с внутренней аффинностью и эффективностью лекарственного средства.

Clinical relevance

Анализ зависимости «доза-эффект» позволяет определить и сравнить активность и эффективность, а разделение между эффективными и токсическими диапазонами доз лежит в основе концепции терапевтического индекса. Содержание данной статьи описывает, как действие лекарственных средств количественно оценивается в целом, и не является основой для индивидуализированного дозирования или принятия решений о лечении.

Evidence & guidelines

Терминология активности и эффективности (EC50, Emax, эффекты агонистов и антагонистов на кривой) соответствует конвенциям количественной фармакологии IUPHAR; анализ комбинированной зависимости «доза-эффект» следует установленным методам медианного эффекта и изоболограмм.

History

Уравнение А. В. Хилла начала XX века для связывания лигандов придало сигмовидной зависимости «концентрация-ответ» математическую форму, а А. Дж. Кларк систематически применял анализ зависимости «доза-эффект» к действию лекарственных средств в 1920-1930-х годах. Операционная модель Блэка и Леффа (1983) и последующие отчеты номенклатурного комитета IUPHAR стандартизировали определение и представление активности и эффективности, сделав кривую «доза-эффект» общим языком количественной фармакологии.

Debates

Является ли активность или эффективность более важным свойством лекарственного средства?

Активность (EC50) отражает концентрацию, необходимую для эффекта, и часто может быть улучшена химическим путем, тогда как эффективность (Emax) устанавливает потолок достижимого ответа; что важнее, зависит от терапевтической цели, и смешение этих двух понятий является распространенной ошибкой интерпретации.

Key figures

• Archibald Vivian Clark
• James Black
• Paul Leff
• Archibald Hill

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• chou-2006

Frequently asked questions

В чем разница между активностью и эффективностью?

Активность — это концентрация или доза, необходимая для получения заданного эффекта (более низкий EC50 означает более высокую активность), тогда как эффективность — это максимальный эффект, который может произвести лекарственное средство (Emax). Лекарственное средство может быть высокоактивным, но иметь низкую эффективность, как в случае с частичным агонистом.

Почему ось доз обычно логарифмическая?

Эффекты лекарственных средств охватывают широкий диапазон концентраций, и построение графика относительно логарифма дозы превращает зависимость в почти симметричную сигмовидную кривую, что облегчает считывание EC50 и наклона, а также сравнение между различными лекарственными средствами.