Квантовая зависимость «доза-эффект» и ЛД50

Квантовая зависимость «доза-эффект» описывает конечную точку типа «все или ничего» — присутствует или отсутствует — в популяции, а не градуированную величину эффекта у отдельного индивида. По мере увеличения дозы кумулятивная доля субъектов, демонстрирующих определенный ответ, возрастает, образуя сигмовидную кривую, которая позволяет определить популяционные параметры, такие как средняя эффективная доза (ЭД50) и, для летального исхода, средняя летальная доза (ЛД50).

Definition

Квантовая зависимость «доза-эффект» отображает кумулятивную долю популяции, достигающей определенной конечной точки типа «все или ничего», в зависимости от дозы; ЛД50 — это доза, которая, по оценкам, вызывает летальный исход у 50 процентов исследуемой популяции, а терапевтический индекс связывает токсическую или летальную квантовую дозу с эффективной.

Scope

Эта тема охватывает логику квантового (по принципу «все или ничего») анализа зависимости «доза-эффект», связь кумулятивной кривой частоты с распределением индивидуальных порогов, определение ЛД50 и терапевтического индекса, выведенного из нее, а также исторические и методологические предостережения относительно определения ЛД50. Материал носит справочно-образовательный характер и не содержит рекомендаций по дозированию.

Core questions

• Чем квантовая кривая «доза-эффект» отличается от градуированной?
• Что такое ЛД50 и как она оценивается по популяционным данным?
• Как распределение индивидуальных порогов придает кривой сигмовидную форму?
• Что такое терапевтический индекс и каковы его ограничения?

Key concepts

• Квантовая (по принципу «все или ничего») конечная точка
• Кумулятивная частота зависимости «доза-эффект»
• Распределение индивидуальных порогов
• Средняя эффективная доза (ЭД50)
• Средняя летальная доза (ЛД50)
• Терапевтический индекс
• Пробит- и логит-преобразование

Mechanisms

В квантовом эксперименте каждый субъект либо демонстрирует, либо не демонстрирует конечную точку при заданной дозе, и каждый имеет индивидуальную пороговую дозу. Частотное распределение этих порогов в популяции обычно является приблизительно логнормальным, поэтому построение графика кумулятивного процента реагирующих субъектов в зависимости от логарифма дозы дает сигмовидную кривую. Доза в точке 50 процентов оценивает медиану распределения порогов — ЭД50 для эффективной конечной точки или ЛД50 для летальной. Треван ввел ЛД50, чтобы придать токсичности определенную, статистически оцениваемую среднюю точку, вместо того чтобы полагаться на минимальные летальные или максимально переносимые крайности, которые гораздо более изменчивы. Преобразование кумулятивных процентов в пробиты или логиты линеаризует кривую и поддерживает оценку средней точки и ее доверительных интервалов. Отношение токсической или летальной квантовой дозы к эффективной дает терапевтический индекс, который является сводной характеристикой разделения между желаемыми и вредными эффектами; он информативен, но ограничен, поскольку зависит от выбранных конечных точек и перцентилей, а также от наклонов двух кривых.

Clinical relevance

Квантовый анализ и ЛД50 лежат в основе того, как характеризуется относительная безопасность веществ на популяционном уровне и как суммируется разница между эффективными и вредными дозами. Эта статья представляет эти концепции для образовательных целей; она описывает характеристику безопасности на популяционном уровне и не является основой для индивидуального дозирования или лечения.

Evidence & guidelines

Поскольку классический тест на ЛД50 требует большого количества животных, современные руководства по токсикологическим испытаниям перешли к усовершенствованным альтернативам с сокращенным использованием животных для классификации острой токсичности; однако основные квантовые концепции остаются стандартными в фармакологии и токсикологии.

History

В статье Тревана 1927 года ЛД50 была введена как воспроизводимый статистический показатель токсичности, заменивший плохо определенные концепции минимальной летальной дозы. Пробит-анализ, разработанный Блиссом и доработанный Финни, предоставил метод для аппроксимации квантовых кривых и оценки медианной дозы с доверительными интервалами, а ЛД50 и терапевтический индекс стали стандартными дескрипторами в фармакологии и токсикологии.

Debates

Насколько полезен и этичен классический тест на ЛД50?

Точное определение ЛД50 подверглось критике как из-за необходимости большого количества животных для получения единственного числа с ограниченной прогностической ценностью, так и из-за того, что острая летальность является грубой конечной точкой; регуляторное тестирование перешло к методам с сокращенным использованием животных, в то время как сама квантовая основа остается фундаментальной.

Key figures

• John William Trevan
• Chester Bliss
• David Finney

Seminal works

• trevan-1927
• neubig-2003

Frequently asked questions

Что на самом деле представляет собой ЛД50?

Это доза, которая, по оценкам, на основе исследованной популяции, вызывает летальный исход у половины субъектов — средняя точка распределения индивидуальных летальных порогов — а не доза, которая является равномерно летальной или равномерно безопасной.

Почему квантовая кривая имеет сигмовидную форму?

Индивидуальные пороги для конечной точки типа «все или ничего» распределены по популяции приблизительно по логнормальному закону; поэтому кумулятивная доля реагирующих субъектов по мере увеличения дозы прослеживает S-образную кумулятивную форму этого распределения.