Регуляция циклинов и ЦДК

Циклин-зависимые киназы (ЦДК) являются движущей силой клеточного цикла, и они инертны, если не связаны со своими регуляторными партнерами — циклинами. Поскольку уровни циклинов колеблются, а дополнительные уровни контроля модулируют активность ЦДК, клеточный цикл протекает как упорядоченная, строго регулируемая серия переходов.

Definition

Циклины — это регуляторные белки, уровни которых повышаются и понижаются в течение клеточного цикла и которые активируют циклин-зависимые киназы (ЦДК); комплексы циклин-ЦДК фосфорилируют субстраты, которые управляют переходами между фазами клеточного цикла, а их активность регулируется количеством циклинов, активирующим и ингибирующим фосфорилированием, а также белками-ингибиторами ЦДК.

Scope

Эта статья охватывает пары циклин-ЦДК, которые управляют каждой фазой клеточного цикла, множественные механизмы, регулирующие активность ЦДК, роль ингибиторов ЦДК, а также то, как этот механизм является мишенью для сигналов контрольных точек, которые останавливают цикл. Она дополняет статью о киназах контрольных точек и реакции на повреждение ДНК. Это справочная статья о механизмах, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как циклины и ЦДК объединяются для управления прогрессией клеточного цикла?
• Какие уровни регуляции контролируют активность ЦДК помимо связывания с циклином?
• Как ингибиторы ЦДК сдерживают или точно настраивают цикл?
• Как контрольные точки воздействуют на этот механизм для обеспечения остановки?

Key concepts

• Циклин-зависимые киназы (ЦДК)
• Циклины и их циклическое количество
• Комплексы циклин-ЦДК для каждой фазы
• Активирующее и ингибирующее фосфорилирование
• Ингибиторы ЦДК (семейства INK4 и Cip/Kip)
• Точка рестрикции и коммитмент G1/S
• Дерегуляция двигателя клеточного цикла при раке

Mechanisms

ЦДК каталитически неактивна сама по себе и становится активной при связывании с циклином, при этом полная активность требует дополнительного контроля посредством активирующего и ингибирующего фосфорилирования (Morgan, 1995). Различные пары циклин-ЦДК действуют на последовательных фазах, и их упорядоченная активация, частично обусловленная периодическим синтезом и деградацией циклинов, обеспечивает однонаправленное протекание цикла. Белки-ингибиторы ЦДК семейств INK4 и Cip/Kip дополнительно ограничивают или модулируют активность, действуя как отрицательные, а в некоторых контекстах и как положительные регуляторы прогрессии G1 (Sherr & Roberts, 1999). Сигналы контрольных точек сходятся на этом механизме, ингибируя активность циклин-ЦДК для остановки цикла при обнаружении повреждения, что связывает регуляцию циклин-ЦДК с реакцией на повреждение ДНК (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

Дерегуляция циклинов, ЦДК и их ингибиторов является частой особенностью рака, при котором потеря нормального контроля приводит к незапланированной пролиферации, а механизм циклин-ЦДК является концептуальной основой для терапевтических стратегий, направленных на ЦДК (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Эта статья описывает механизмы и не является основанием для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Содержание отражает фундаментальные и интегративные обзоры регуляции циклин-ЦДК и ее роли в раке (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Это справочный материал по механизмам, а не руководство по клинической практике.

History

Открытие циклинов как белков, которые накапливаются и резко разрушаются в каждом цикле, наряду с идентификацией циклин-зависимых киназ, которые они активируют, выявило двигатель, управляющий делением клеток. Последующая работа определила регуляторное фосфорилирование и семейства ингибиторов ЦДК, а также показала, что нарушение этого механизма является центральным в развитии рака (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

Почему ЦДК нужен циклин?

Циклин-зависимая киназа сама по себе каталитически неактивна; для ее активации требуется связывание с партнером-циклином, поэтому периодическая доступность циклинов помогает определить время действия каждой киназы.

Что делают ингибиторы ЦДК?

Это белки, которые связывают и сдерживают комплексы циклин-ЦДК, помогая обеспечить остановку или точную настройку прогрессии, а их потеря может способствовать неконтролируемой пролиферации.