Сигнализация контрольных точек клеточного цикла и апоптоз
Эта область охватывает сигнальные сети, которые определяют, будет ли клетка делиться, приостанавливаться, восстанавливаться или погибать. Контрольные точки клеточного цикла отслеживают целостность генома и условия роста, останавливая прогрессию при возникновении проблем, в то время как апоптоз обеспечивает упорядоченную программу клеточного самоуничтожения, когда повреждение непоправимо или клетка больше не нужна. Вместе эти пути поддерживают тканевой гомеостаз, и их нарушение является повторяющейся темой в онкологических и дегенеративных заболеваниях.
Definition
Сигнализация контрольных точек клеточного цикла и апоптоз совместно описывают молекулярные цепи контроля, которые интегрируют сигналы о целостности ДНК, росте и стрессе для принятия решения между продолжением пролиферации, остановкой клеточного цикла с репарацией и программированной клеточной гибелью.
Scope
Эта область ориентирует читателя в двух взаимосвязанных системах принятия решений: системах надзора, которые останавливают клеточный цикл (реакция на повреждение ДНК и киназы контрольных точек, а также регулируемый ими аппарат циклин-CDK), и программах гибели, которые элиминируют клетки (апоптоз, опосредованный рецепторами смерти и митохондриями, осуществляемый каспазами и контролируемый семейством BCL-2). Это справочно-образовательный обзор, который указывает на более подробные тематические статьи, а не исчерпывающе рассматривает какой-либо отдельный механизм.
Sub-topics
Core questions
- Как клетка ощущает повреждение или стресс и преобразует это в остановку деления?
- Какие молекулярные переключатели заставляют клетку погибнуть, а не восстановиться и продолжить существование?
- Как сопряжены клеточный цикл и аппарат апоптоза, чтобы пролиферация и гибель оставались сбалансированными?
- Почему нарушение этих путей способствует развитию рака и устойчивости к терапии?
Key concepts
- Контрольные точки клеточного цикла (G1/S, внутри-S, G2/M)
- Реакция на повреждение ДНК
- Циклины и циклин-зависимые киназы
- Внутренний (митохондриальный) и внешний (рецептор смерти) апоптоз
- Каспазный каскад
- Баланс про- и антиапоптотических белков семейства BCL-2
- p53 как центральный узел, связывающий остановку, репарацию и гибель
- Потеря контроля контрольных точек и апоптоза как отличительный признак рака
Mechanisms
Сигнализация контрольных точек начинается, когда сенсоры обнаруживают проблемы, такие как разрывы ДНК или неполная репликация, и активируют апикальные киназы, которые передают сигнал эффекторным киназам, которые, в свою очередь, ингибируют комплексы циклин-CDK, управляющие прогрессией клеточного цикла, вызывая остановку, пока предпринимается попытка репарации (Elledge, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Когда повреждение не может быть устранено, та же система надзора может склонить клетку к апоптозу, часто через опухолевый супрессор p53. Сам апоптоз протекает по двум сходящимся путям: внешний путь, запускаемый на поверхности клетки, и внутренний путь, регулируемый в митохондриях семейством BCL-2, оба из которых активируют каспазы, которые контролируемым образом разрушают клетку (Hengartner, 2000). Сопряжение контроля пролиферации с контролем гибели означает, что потеря любой из этих систем устраняет барьер для неконтролируемого роста (Hanahan & Weinberg, 2011).
Clinical relevance
Дефектная сигнализация контрольных точек и апоптоза лежит в основе геномной нестабильности и преимущества выживания, характерных для многих видов рака, и эти пути являются концептуальной основой для понимания того, как действуют ДНК-повреждающие и таргетные терапии и как возникает резистентность (Hanahan & Weinberg, 2011). Эта статья описывает механизмы, имеющие отношение к биологии заболеваний, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.
Evidence & guidelines
Знания в этой области основаны на десятилетиях молекулярных и клеточно-биологических исследований, обобщенных во влиятельных обзорах (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Malumbres & Barbacid, 2009) и синтезированных в более широких рамках биологии рака (Hanahan & Weinberg, 2011). Это механистический справочный материал, а не руководство по клинической практике.
History
Понимание этих путей развивалось из генетического анализа клеточного цикла и открытия циклинов и циклин-зависимых киназ, признания апоптоза как генетически запрограммированной гибели, отличной от некроза, и идентификации контрольных точек, которые связывают эти два процесса. Обзоры 1990-х и 2000-х годов интегрировали эти направления и поместили дефекты в сигнализации контрольных точек и апоптоза в центр биологии рака (Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011).
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- Как связаны клеточный цикл и апоптоз?
- Сигнализация контрольных точек может либо приостановить клеточный цикл, чтобы обеспечить репарацию, либо, когда повреждение непоправимо, направить клетку к апоптозу, поэтому одна и та же система надзора влияет как на деление клетки, так и на ее гибель.
- Почему эти пути являются центральными для рака?
- Раковые клетки обычно отключают контроль контрольных точек и апоптоза, что позволяет им переносить геномные повреждения и сопротивляться сигналам гибели; потеря этих защитных механизмов является повторяющимся признаком злокачественности.