Апоптоз и рецепторы смерти

Апоптоз — это генетически запрограммированная, энергозависимая форма клеточной гибели, которая аккуратно разбирает клетку, не вызывая воспаления. Внешний путь запускается, когда лиганды семейства фактора некроза опухоли связываются с рецепторами смерти на поверхности клетки, формируя внутриклеточные комплексы, которые запускают апоптотическую программу.

Definition

Апоптоз — это регулируемый, невоспалительный способ гибели клеток, характеризующийся уменьшением объема клетки, конденсацией хроматина и фрагментацией на мембранные тельца; рецепторы смерти — это члены суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли на поверхности клетки, которые инициируют внешний апоптотический путь при связывании лиганда.

Scope

Эта статья охватывает концепцию и морфологию апоптоза, семейство рецепторов смерти и их лиганды, сборку сигнального комплекса, индуцирующего смерть, и то, как внешние сигналы связаны с более широким апоптотическим механизмом. Она дополняет сопутствующие статьи о каспазах и о митохондриальном пути BCL-2. Это справочная статья о механизмах, а не клиническое руководство.

Core questions

• Что отличает апоптоз от других форм клеточной гибели?
• Как рецепторы смерти передают сигнал смерти через мембрану?
• Что такое сигнальный комплекс, индуцирующий смерть, и как он образуется?
• Как внешний путь связан с митохондриальным путем?

Key concepts

• Программируемая клеточная смерть
• Внешний и внутренний апоптоз
• Рецепторы смерти (Fas/CD95, TNFR1, рецепторы TRAIL)
• Сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC)
• Адаптерные белки (FADD, TRADD)
• Рекрутирование инициаторных каспаз
• Невоспалительное удаление апоптотических клеток

Mechanisms

Рецепторы смерти, такие как Fas/CD95 и рецепторы TNF и TRAIL, активируются при связывании их когнатных лигандов, что вызывает кластеризацию рецепторов и рекрутирование адаптерных белков через общие взаимодействия доменов смерти (Ashkenazi & Dixit, 1998). Это собирает сигнальный комплекс, индуцирующий смерть, который рекрутирует и активирует инициаторные каспазы, запуская протеазный каскад, который осуществляет апоптоз (Hengartner, 2000). Сигнализация рецепторов TNF более сложна, разветвляясь между выживанием и гибелью в зависимости от состава рецепторного комплекса (Wajant et al., 2003). Во многих типах клеток внешний сигнал усиливается через митохондриальный путь, связывая активацию рецепторов смерти с внутренним механизмом (Hengartner, 2000).

Clinical relevance

Недостаток апоптоза способствует развитию рака и аутоиммунных заболеваний, в то время как его избыток связан с дегенеративными и ишемическими состояниями, что делает баланс клеточной гибели центральным в патогенезе заболеваний (Thompson, 1995). Система рецепторов смерти является концептуальной основой для понимания иммуноопосредованного уничтожения клеток и терапевтических стратегий, направленных на апоптоз. Эта статья описывает механизмы и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Содержание отражает фундаментальные обзоры апоптоза и сигнализации рецепторов смерти (Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995) и консенсусную номенклатуру клеточной смерти Комитета по номенклатуре клеточной смерти (Kroemer et al., 2009), которая стандартизирует определение режимов клеточной смерти. Это справочный материал по механизмам, а не руководство по клинической практике.

History

Апоптоз был признан как отдельный, запрограммированный режим клеточной гибели, отличный от некроза, со своей характерной морфологией. Открытие того, что поверхностные рецепторы семейства фактора некроза опухоли могут напрямую запускать эту программу, определило внешний путь, а последующая работа картировала события рекрутирования адаптеров и каспаз и стандартизировала терминологию клеточной смерти (Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009).

Key figures

• Michael O. Hengartner
• Avi Ashkenazi
• Vishva M. Dixit
• Craig B. Thompson
• Guido Kroemer

Seminal works

• hengartner-2000
• ashkenazi-dixit-1998
• thompson-1995

Frequently asked questions

Чем апоптоз отличается от некроза?

Апоптоз — это упорядоченная, энергозависимая программа, которая упаковывает клетку в мембранные тельца для чистого удаления без воспаления, тогда как некроз обычно представляет собой неконтролируемый лизис, который высвобождает содержимое и вызывает воспалительную реакцию.

Что такое внешний апоптотический путь?

Это путь, при котором связывание лиганда с рецепторами смерти на поверхности клетки рекрутирует адаптеры и инициаторные каспазы в сигнальном комплексе, индуцирующем смерть, запуская программу гибели извне клетки.