Контрольные точки киназ и ответ на повреждение ДНК

Контрольные точки клеточного цикла — это механизмы надзора, которые останавливают деление при повреждении генома или неполной репликации, давая клетке время на восстановление, прежде чем она продолжит деление. Ответ на повреждение ДНК (DDR) — это сигнальная сеть, которая обнаруживает повреждения и передает сигнал тревоги через апикальные и эффекторные киназы, координируя остановку, репарацию и, при необходимости, гибель клетки.

Definition

Ответ на повреждение ДНК — это сеть передачи сигналов, в которой сенсорные белки обнаруживают повреждения ДНК или остановленную репликацию и активируют киназы контрольных точек, которые останавливают клеточный цикл и способствуют репарации, а сами контрольные точки — это регулируемые этапы, на которых прогрессия блокируется до тех пор, пока условия не будут скорректированы.

Scope

Эта статья охватывает механизмы обнаружения повреждений ДНК, передачу сигнала киназами ATM, ATR, CHK1 и CHK2, способы, которыми эти сигналы обеспечивают работу контрольных точек G1/S, внутри-S и G2/M, а также интеграцию ответа с репарацией ДНК и путем p53. Это справочная статья, посвященная механизмам, а не клиническим рекомендациям.

Core questions

• Как клетка обнаруживает различные виды повреждений ДНК?
• Как сигнал повреждения усиливается и передается аппарату клеточного цикла?
• Что отличает контрольные точки G1/S, внутри-S и G2/M?
• Когда ответ переключается с остановки и репарации на гибель клетки?

Key concepts

• Сенсоры, трансдукторы и эффекторы DDR
• Апикальные киназы ATM и ATR
• Эффекторные киназы CHK1 и CHK2
• Контрольные точки G1/S, внутри-S и G2/M
• Зависимое от p53 плечо контрольной точки
• Связь контрольных точек с репарацией ДНК
• Геномная нестабильность при сбое контрольных точек

Mechanisms

Двухцепочечные разрывы преимущественно активируют киназу ATM, тогда как одноцепочечная ДНК в остановленных репликационных вилках активирует ATR; эти апикальные киназы фосфорилируют обширные сети субстратов и задействуют эффекторные киназы CHK2 и CHK1 соответственно (Matsuoka et al., 2007). Эффекторные киназы и ATM/ATR нацелены на аппарат клеточного цикла для обеспечения остановки на границе G1/S, внутри S-фазы и на переходе G2/M, а также они стабилизируют и активируют p53 для усиления остановки и, при необходимости, запуска апоптоза (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). Ответ контрольных точек тесно связан с репарацией ДНК, которая сама регулируется на разных фазах клеточного цикла, так что соответствующий путь репарации работает, пока прогрессия удерживается (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Наследственные или приобретенные дефекты в генах DDR вызывают геномную нестабильность и предрасполагают к раку, а DDR является концептуальной основой для понимания действия ДНК-повреждающих терапий и агентов, нацеленных на киназы контрольных точек (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Эта статья описывает механизмы, имеющие отношение к заболеваниям и терапии, и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Содержание отражает фундаментальные и интегративные молекулярные исследования контроля контрольных точек и ответа на повреждение ДНК (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). Это справочный материал по механизмам, а не руководство по клинической практике.

History

Концепция контрольных точек как регулируемых точек остановки была сформулирована, когда исследователи признали, что клетки активно контролируют целостность генома, а не прогрессируют автоматически. Идентификация ATM и ATR как апикальных сенсоров и CHK1/CHK2 как эффекторов, наряду с картированием их обширных субстратных сетей, сформировала современное представление об ответе на повреждение ДНК и его связи с репарацией и p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

В чем разница между контрольной точкой и репарацией ДНК?

Контрольная точка — это навязанная сигналом пауза в клеточном цикле, тогда как репарация ДНК — это ферментативная коррекция повреждения; контрольная точка создает временное окно, в течение которого может происходить репарация.

Что делают ATM и ATR?

Это апикальные киназы контрольных точек, которые обнаруживают повреждения ДНК и репликационный стресс соответственно и инициируют сигнальный каскад, который останавливает клеточный цикл и способствует репарации.