Фазы клеточного цикла и их регуляция

Эукариотический клеточный цикл делится на четыре упорядоченные фазы — G1, S, G2 и M — и прохождение через них обусловлено и синхронизировано периодической активностью циклин-зависимых киназ. Эта тема охватывает то, что происходит в каждой фазе, как клетки необратимо переходят к делению в точке рестрикции, и как синтез и разрушение циклинов задают ритм цикла.

Definition

Фазы клеточного цикла — это последовательные интервалы — G1, S (синтез ДНК), G2 и M (митоз и цитокинез) — через которые проходит делящаяся клетка, причем их время и порядок регулируются осциллирующей активностью циклин-зависимых киназ, связанных с фазоспецифическими циклинами.

Scope

Статья описывает интерфазу (G1, S, G2) и M-фазу, молекулярный механизм контроля циклинов и циклин-зависимых киназ, состояние покоя G0 и точку рестрикции (старта), в которой клетки переходят к делению. Она рассматривает структуру фаз и их регуляцию как тему клеточной биологии, а не как клиническое руководство.

Key concepts

• Фаза G1 (рост клетки)
• S-фаза (репликация ДНК)
• G2-фаза (подготовка к митозу)
• M-фаза (митоз и цитокинез)
• Состояние покоя G0
• Точка рестрикции / Старт
• Циклины и циклин-зависимые киназы (CDK)
• Ингибиторы CDK и активация CDK
• Фактор, способствующий созреванию (MPF)

Mechanisms

Каждая фаза регулируется активностью циклин-зависимых киназ (CDK), ферментов, которые каталитически активны только при связывании с регуляторным циклином. Циклины синтезируются, а затем резко деградируют фазоспецифическим образом — впервые это было показано для циклина морского ежа, который разрушается при каждом делении дробления (Эванс и соавт., 1983) — поэтому активность CDK нарастает и спадает волнами. Различные комплексы циклин-CDK запускают различные переходы: комплексы G1/S обязывают клетку реплицировать свою ДНК в точке рестрикции, комплексы S-фазы лицензируют и запускают репликационные ориджины, а CDK1 M-фазы (универсальная митотическая киназа, идентифицированная Нерсом) стимулирует вступление в митоз. Синтез Моргана представляет CDK как двигатели и часы, которые одновременно обеспечивают и синхронизируют эти переходы, в то время как их дерегуляция, рассмотренная Вермёленом и соавт., является отличительной чертой рака.

Clinical relevance

Структура фаз и регуляция CDK обеспечивают концептуальную основу для описания пролиферации клеток, обоснование применения противораковых препаратов, нацеленных на клеточный цикл, и значение маркеров пролиферации в анализе тканей. Эта статья является справочным описанием нормального и дерегулированного контроля цикла и не содержит диагностических или лечебных рекомендаций.

History

Фазовая модель (G1, S, G2, M) была установлена в середине XX века с помощью исследований синтеза ДНК с использованием меченых атомов. Молекулярная основа была получена из двух сходящихся направлений: генетической идентификации универсальной митотической киназы у дрожжей (Нерс) и биохимического открытия циклинов как белков, периодическое разрушение которых синхронизирует цикл (Эванс, Хант и соавт., 1983). Нобелевская премия 2001 года признала этот объем работы.

Key figures

• Paul Nurse
• Timothy Hunt
• David Morgan
• Arthur Pardee

Seminal works

• nurse-1990
• evans-1983
• morgan-1997

Frequently asked questions

Что такое точка рестрикции?

Точка рестрикции (называемая Старт у дрожжей) — это контрольная точка в конце G1, после которой клетка обязуется завершить цикл независимо от внешних сигналов роста; до нее клетки могут перейти в состояние покоя G0.

Что делают циклины и CDK?

Циклин-зависимые киназы — это ферменты, которые фосфорилируют белки-мишени для запуска переходов клеточного цикла, но они активны только при связывании с циклином; поскольку циклины синтезируются и разрушаются периодически, активность CDK осциллирует и задает время каждой фазы.