Каспазы и апоптотическая сигнализация

Каспазы — это цистеиновые протеазы, которые расщепляют субстраты после остатков аспартата и служат центральными исполнителями апоптоза. Они продуцируются в виде неактивных предшественников и активируются посредством регулируемого каскада, в котором каспазы-инициаторы включают каспазы-эффекторы, которые затем разрушают клетку.

Definition

Каспазы — это внутриклеточные цистеин-аспартатные протеазы, которые после активации путем протеолитического процессинга или путем рекрутирования к платформам активации расщепляют определенный набор клеточных субстратов для осуществления контролируемого разрушения клетки во время апоптоза.

Scope

Эта статья охватывает семейство каспаз, различие между каспазами-инициаторами и каспазами-эффекторами, механизмы их активации, апоптосому и другие платформы активации, а также события расщепления субстратов, которые приводят к апоптотическому фенотипу. Она дополняет статьи о рецепторах смерти и семействе BCL-2. Это справочная статья о механизмах, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как каспазы остаются неактивными до тех пор, пока не понадобятся, а затем включаются?
• Что отличает каспазы-инициаторы от каспаз-эффекторов?
• Как внешний и внутренний пути сходятся на активации каспаз?
• Какие расщепления субстратов приводят к морфологии апоптоза?

Key concepts

• Цистеин-аспартатные протеазы
• Прокаспазы (зимогены)
• Каспазы-инициаторы (например, каспаза-8, каспаза-9)
• Каспазы-эффекторы (например, каспаза-3, каспаза-7)
• Апоптосома (Apaf-1/цитохром c/каспаза-9)
• Активация, индуцированная сближением
• Расщепление субстрата и апоптотический фенотип

Mechanisms

Каспазы существуют в виде неактивных зимогенов. Каспазы-инициаторы активируются путем рекрутирования к платформам, которые сближают их, включая индуцирующий смерть сигнальный комплекс внешнего пути и апоптосому внутреннего пути, в которой цитохром c, высвобождаемый из митохондрий, нуклеирует комплекс Apaf-1, который активирует каспазу-9 (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Активные каспазы-инициаторы затем расщепляют и активируют каспазы-эффекторы, такие как каспаза-3, которые расщепляют широкий набор субстратов для разрушения клетки, что объясняет характерные биохимические и морфологические особенности апоптоза (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Этот иерархический каскад позволяет как внешнему, так и внутреннему путям сходиться на общем исполнительном механизме.

Clinical relevance

Поскольку каспазы являются эффекторами апоптоза, их дисрегуляция способствует развитию заболеваний, связанных с недостаточной гибелью клеток, таких как рак, и с чрезмерной гибелью клеток, таких как нейродегенерация, и они давно изучаются как концептуальная мишень для модуляции апоптоза (Thornberry & Lazebnik, 1998). Эта статья описывает механизмы и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Содержание отражает фундаментальные обзоры и первичные работы, определяющие структуру, активацию и функцию каспаз (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Это справочный материал по механизмам, а не руководство по клинической практике.

History

Признание того, что консервативная протеаза, родственная гену смерти нематоды CED-3, осуществляет апоптоз, установило каспазы как центральные эффекторы смерти. Последующие работы определили иерархию инициатор-эффектор, идентифицировали субстраты, расщепление которых приводит к апоптотическому фенотипу, и выявили апоптосому как платформу активации, связывающую высвобождение митохондриального цитохрома c с каспазой-9 (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).

Key figures

• Nancy A. Thornberry
• Yuri Lazebnik
• William C. Earnshaw
• Scott H. Kaufmann
• Xiaodong Wang

Seminal works

• thornberry-lazebnik-1998
• earnshaw-1999
• li-1997

Frequently asked questions

В чем разница между каспазами-инициаторами и каспазами-эффекторами?

Каспазы-инициаторы активируются первыми на сигнальных платформах, а затем расщепляют каспазы-эффекторы, которые осуществляют основную часть расщепления субстратов, разрушающих клетку.

Что такое апоптосома?

Это платформа активации внутреннего пути, образующаяся, когда цитохром c, высвобождаемый из митохондрий, собирается с Apaf-1 для рекрутирования и активации каспазы-инициатора-9.