Контрольные точки повреждения ДНК и путь p53

При повреждении ДНК клетка не только восстанавливает повреждение: она останавливает клеточный цикл, чтобы дать время для репарации, и, если повреждение серьезное, может запустить старение или запрограммированную клеточную смерть. Контрольные точки повреждения ДНК — это системы наблюдения, которые связывают обнаружение повреждения с этими решениями, а транскрипционный фактор p53 является центральным узлом, через который осуществляется ответ на многие формы повреждений.

Definition

Контрольные точки повреждения ДНК — это сигнальные пути, которые обнаруживают повреждения ДНК или остановленную репликацию и задерживают прогрессию клеточного цикла, чтобы обеспечить репарацию; путь p53 является нижестоящей ветвью, в которой транскрипционный фактор p53, активируемый посредством этой сигнализации, регулирует гены, управляющие остановкой клеточного цикла, старением и апоптозом.

Scope

Эта статья описывает, как повреждение воспринимается и трансдуцируется киназами ATM и ATR, как контрольные точки останавливают клеточный цикл и как путь p53 интегрирует эти сигналы для содействия репарации, остановке, старению или апоптозу. Она рассматривает логику сигнализации как механистический справочник и не содержит клинических рекомендаций.

Core questions

• Как клетка воспринимает повреждение ДНК и преобразует его в сигнал?
• Как контрольные точки останавливают клеточный цикл, чтобы обеспечить репарацию?
• Какова роль p53 в ответе на повреждение?
• Как клетка принимает решение между остановкой, старением и смертью?

Key concepts

• Логика сенсора, трансдуктора, эффектора
• Киназы ATM и ATR
• Контрольные киназы CHK1 и CHK2
• Контрольные точки G1/S, внутри-S и G2/M
• Стабилизация и активация p53
• Остановка клеточного цикла
• Старение
• Апоптоз

Key theories

Ответ на повреждение ДНК как сеть сенсор-трансдуктор-эффектор

Повреждение ДНК обрабатывается сигнальной сетью, в которой сенсоры обнаруживают повреждения, трансдукторные киназы, такие как ATM и ATR, усиливают и передают сигнал, а эффекторы, включая контрольные киназы и p53, осуществляют остановку клеточного цикла, репарацию или смерть, координируя клеточный ответ на генотоксический стресс.

Mechanisms

Повреждение обнаруживается сенсорными комплексами, которые активируют апикальные киназы ATM и ATR; Баккенист и Кастан показали, что ATM активируется аутофосфорилированием и диссоциацией неактивного димера в ответ на двухцепочечные разрывы. Эти киназы фосфорилируют широкий набор субстратов, картированных в большом масштабе Мацуокой и коллегами, включая контрольные киназы CHK1 и CHK2, которые замедляют или останавливают клеточный цикл на переходах G1/S, внутри-S и G2/M, чтобы дать время для репарации. Центральным эффектором является p53: сигнализация повреждения стабилизирует и активирует p53, который, как описывают Крузе и Гу, регулируется посредством посттрансляционной модификации и оборота, и который, как описывают Воусден и Прайвс, организует транскрипционную программу, способную вызывать остановку клеточного цикла, старение или апоптоз в зависимости от контекста. Решение между этими исходами интегрирует тип и степень повреждения с клеточным состоянием.

Clinical relevance

Ген, кодирующий p53, является одним из наиболее часто изменяемых при раке человека, а потеря функции контрольных точек способствует геномной нестабильности; статус контрольных точек и p53 также влияет на то, как клетки реагируют на ДНК-повреждающую терапию. Эта статья представляет эти ассоциации как механистическую основу, а не как руководство по диагностике или лечению какого-либо конкретного человека.

History

Концепция контрольных точек была сформулирована в генетике дрожжей как механизм контроля, который делает более поздние события клеточного цикла зависимыми от завершения более ранних, а открытие генов контрольных точек, реагирующих на повреждения, связало ее со стабильностью генома. Идентификация p53 сначала как партнера онкопротеина, а затем как супрессора опухолей, наряду с помещением ATM и ATR во главу сигнальной сети, объединила направления контрольных точек и p53 в интегрированный ответ на повреждение ДНК.

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

Что на самом деле делает контрольная точка клеточного цикла при повреждении ДНК?

Она приостанавливает прогрессию клеточного цикла на таком переходе, как G1/S или G2/M, давая клетке время для репарации повреждения до того, как начнется репликация или деление и повреждения будут распространены.

Почему p53 называют хранителем генома?

Потому что сигнализация повреждения активирует p53, чтобы вызвать остановку клеточного цикла, старение или апоптоз, предотвращая деление клеток с поврежденной ДНК; эта защитная роль объясняет, почему потеря функции p53 так распространена при раке.