Алкилирующие агенты: механизмы действия и классы

Алкилирующие агенты — это цитотоксические препараты, которые ковалентно переносят алкильные группы на ДНК, образуя аддукты и межцепочечные сшивки, что блокирует репликацию и в конечном итоге приводит к гибели клетки. К ним относятся производные азотистого иприта, нитрозомочевины, алкилсульфонаты, триазены и платиновые координационные соединения (которые действуют подобно алкилирующим агентам, образуя аддукты ДНК). Они в значительной степени активны независимо от фазы клеточного цикла.

Definition

Алкилирующий агент — это реакционноспособное соединение, которое передает алкильную группу нуклеофильным атомам в основаниях ДНК, наиболее важным из которых является положение N7 гуанина, генерируя аддукты и, для бифункциональных агентов, межцепочечные или внутрицепочечные сшивки, которые нарушают репликацию и транскрипцию ДНК.

Scope

Эта статья охватывает химию алкилирования ДНК, различие между моно- и бифункциональными агентами, основные структурные классы и общие принципы резистентности. Это справочная тема по фармакологии, и она не затрагивает вопросы выбора, дозирования или введения каких-либо конкретных препаратов.

Core questions

• Какие атомы в ДНК являются основными мишенями алкилирования?
• Чем монофункциональные и бифункциональные алкилирующие агенты отличаются по своему действию?
• Какие структурные классы объединены под названием «алкилирующие агенты»?
• Почему эти агенты считаются неспецифичными по отношению к фазе клеточного цикла?
• Какие механизмы позволяют клеткам сопротивляться алкилирующим агентам?

Key concepts

• Алкилирование ДНК по N7 гуанина
• Межцепочечные и внутрицепочечные сшивки
• Монофункциональные против бифункциональных агентов
• Производные азотистого иприта
• Нитрозомочевины
• Платиновые координационные комплексы
• Резистентность, опосредованная репарацией ДНК

Mechanisms

Алкилирующие агенты генерируют или сами являются электрофильными частицами, которые ковалентно связываются с нуклеофильными участками в ДНК. Наиболее реакционноспособной мишенью является положение N7 гуанина, хотя другие положения оснований и фосфатный остов также могут быть модифицированы. Монофункциональные агенты образуют одиночные аддукты, тогда как бифункциональные агенты имеют две реакционноспособные группы и могут связывать два основания, создавая межцепочечные или внутрицепочечные сшивки, которые физически блокируют разделение цепей во время репликации. Возникающее повреждение останавливает репликационные вилки и, если оно не устранено, вызывает гибель клетки. Поскольку химический механизм не зависит от активного синтеза ДНК, алкилирующие агенты действуют на клетки на протяжении всего клеточного цикла, что делает их в целом неспецифичными по отношению к фазе клеточного цикла. Резистентность обычно возникает в результате усиленной репарации ДНК, увеличения внутриклеточных тиолов, которые связывают реакционноспособные частицы, и снижения поглощения препарата (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Алкилирующие агенты являются основными компонентами многих классических схем химиотерапии, и их общий механизм объясняет характерную токсичность для пролиферирующих тканей, а также давно признанный риск вторичных злокачественных новообразований, вызванных повреждением ДНК. Эта тема предоставляет механистическую основу, необходимую для оценки онкологической фармакологии; она не содержит рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Механизмы алкилирования ДНК и классификация этих агентов являются устоявшейся учебной фармакологией, описанной в стандартных справочниках, таких как Goodman & Gilman. Механистические обзоры химиотерапии, повреждающей ДНК, помещают алкилирующие агенты в более широкий контекст препаратов, которые воздействуют на целостность и топологию ДНК (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

Клиническое применение алкилирующих агентов выросло из наблюдений во время мировых войн о том, что иприт вызывал глубокое угнетение костного мозга. Это привело к первым испытаниям азотистого иприта против лимфомы в 1940-х годах, что утвердило алкилирующую химию как целенаправленную противораковую стратегию и послужило основой для последующей разработки нитрозомочевины, соединений платины и других классов (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Какое наиболее важное место в ДНК атакуют алкилирующие агенты?

Положение N7 гуанина является основной мишенью, и его модификация, особенно межцепочечные сшивки, образуемые бифункциональными агентами, имеет центральное значение для цитотоксического эффекта.

Почему алкилирующие агенты называют неспецифичными по отношению к фазе клеточного цикла?

Их химическая реакция с ДНК не требует активного синтеза ДНК клеткой, поэтому они могут повреждать клетки в любой фазе клеточного цикла, в отличие от агентов, которые действуют только в S-фазе.