Ингибиторы топоизомеразы и агенты, нацеленные на микротрубочки
Эта область объединяет два семейства цитотоксических противоопухолевых препаратов, которые действуют на аппарат клеточного деления: ингибиторы топоизомеразы, которые вмешиваются в работу ферментов, управляющих топологией ДНК во время репликации и транскрипции, и агенты, нацеленные на микротрубочки (в основном алкалоиды растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка и таксаны), которые нарушают динамический полимер митотического веретена. Оба семейства уничтожают быстро делящиеся клетки, нарушая жизненно важный процесс, связанный с клеточным циклом.
Definition
Ингибиторы топоизомеразы и агенты, нацеленные на микротрубочки, представляют собой классы противоопухолевых препаратов, которые, соответственно, блокируют ферменты ДНК-топоизомеразы (захватывая или ингибируя их) или связываются с тубулином, изменяя сборку микротрубочек, тем самым нарушая обработку ДНК или функцию митотического веретена в делящихся клетках.
Scope
Данная область знакомит читателя с общей логикой этих классов препаратов и мишенями, на которые они воздействуют. Она охватывает яды топоизомеразы I и II, а также каталитические ингибиторы, дестабилизирующие микротрубочки алкалоиды барвинка, стабилизирующие микротрубочки таксаны, а также клеточную биологию динамики микротрубочек и митотического веретена, которая объясняет цитотоксичность этих агентов. Это справочный обзор механизма действия и фармакологии, а не протокол лечения.
Sub-topics
Core questions
- Как яды топоизомеразы превращают нормальный ферментный интермедиат в летальное повреждение ДНК?
- Почему нарушение динамики микротрубочек в любом направлении (стабилизация или дестабилизация) останавливает митоз?
- Что отличает яд топоизомеразы от каталитического ингибитора?
- Как алкалоиды растительного происхождения превращают клеточно-биологическую мишень в клиническую противоопухолевую активность и характерные токсичности?
Key concepts
- ДНК-топоизомераза I и II
- Яд топоизомеразы против каталитического ингибитора
- Комплекс расщепления
- Тубулин и полимер микротрубочек
- Динамическая нестабильность микротрубочек
- Митотическое веретено и контрольная точка сборки веретена
- Дестабилизирующие микротрубочки против стабилизирующих микротрубочки агентов
- Цитотоксичность, специфичная для клеточного цикла
Mechanisms
Два семейства препаратов воздействуют на процессы, необходимые для клеточного деления, но действуют на разные молекулярные мишени. Ингибиторы топоизомеразы нацелены на ферменты, которые расслабляют суперспирализацию ДНК и разрешают топологические запутанности; такие яды, как камптотецины (топоизомераза I) и многие агенты топоизомеразы II, стабилизируют промежуточный ковалентный комплекс фермент-ДНК (комплекс расщепления), превращая его в связанные с белком разрывы ДНК, которые вызывают гибель клеток (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Агенты, нацеленные на микротрубочки, связываются с тубулином и смещают равновесие полимера микротрубочек: алкалоиды барвинка дестабилизируют микротрубочки, тогда как таксаны стабилизируют их, но оба подавляют динамическую нестабильность, необходимую для митотического веретена, активируя контрольную точку сборки веретена и останавливая клетки в митозе (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Эти классы препаратов лежат в основе значительной части цитотоксической химиотерапии рака, и их различные мишени объясняют различные профили токсичности, обсуждаемые в дочерних темах (например, нейропатия при применении агентов, действующих на микротрубочки). Данная статья описывает механизм действия и фармакологический класс на справочном уровне; она не предоставляет информацию о дозировках, выборе режима или индивидуализированных рекомендациях по лечению.
Evidence & guidelines
Механистическое понимание, обобщенное здесь, основано на десятилетиях биохимических и клеточно-биологических исследований, объединенных в крупных обзорных синтезах (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Конкретное клиническое применение отдельных агентов регулируется руководствами по онкологической практике, которые упоминаются на уровне отдельных тем о препаратах, а не в этом обзорном введении.
History
Оба семейства иллюстрируют, как клеточно-биологические мишени стали объектами химиотерапии. Алкалоиды барвинка и таксаны изначально были природными продуктами растений, и позже было установлено, что они действуют на тубулин, в то время как открытие того, что камптотецин и родственные агенты захватывают ферменты топоизомеразы, переосмыслило эти ферменты как мишени для лекарств. Сочетание фармакологии природных продуктов с молекулярной клеточной биологией привело к созданию современной картины цитотоксических агентов, направленных на клеточный цикл (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Что общего у ингибиторов топоизомеразы и агентов, нацеленных на микротрубочки?
- Оба являются цитотоксическими противоопухолевыми классами препаратов, которые нарушают клеточное деление — одни путем нарушения обработки топологии ДНК, другие путем нарушения митотического веретена — поэтому оба преимущественно повреждают быстро делящиеся клетки.
- Почему многие из этих препаратов получены из растений?
- Алкалоиды барвинка и таксаны были впервые выделены как природные продукты из растений, и их противоопухолевая активность позже была связана с их воздействием на тубулин и микротрубочки; название области отражает это наследие растительных алкалоидов наряду с ингибиторами топоизомеразы.