Алкилирующие агенты и антиметаболиты
Алкилирующие агенты и антиметаболиты — это два старейших и наиболее фундаментальных класса цитотоксических противоопухолевых препаратов. Алкилирующие агенты действуют путем ковалентной модификации ДНК, тогда как антиметаболиты имитируют природные строительные блоки нуклеиновых кислот, нарушая их синтез. Вместе они формируют концептуальную основу классической химиотерапии и иллюстрируют центральную фармакологическую стратегию избирательного повреждения быстро делящихся клеток.
Definition
Алкилирующие агенты — это цитотоксические соединения, которые переносят алкильные группы на нуклеофильные участки ДНК (и других макромолекул), образуя аддукты и поперечные сшивки, нарушающие репликацию; антиметаболиты — это структурные аналоги нормальных метаболитов (пуринов, пиримидинов или фолатов), которые конкурентно ингибируют или включаются в синтез нуклеиновых кислот.
Scope
Эта область знакомит читателя с принципами, общими для классических цитотоксических агентов: как алкилирующие препараты сшивают или алкилируют ДНК, как антиметаболиты вмешиваются в метаболизм нуклеотидов и фолатов, и как клеточный цикл определяет эффективность этих препаратов. Она представляет их как справочные темы по фармакологии и содержит ссылки на подробные статьи об алкилирующих агентах, аналогах пуринов и пиримидинов, антагонистах фолатов и планировании клеточного цикла.
Sub-topics
Core questions
- Как алкилирующие агенты повреждают ДНК и почему это повреждение цитотоксично?
- Чем антиметаболиты отличаются по механизму действия от агентов, непосредственно повреждающих ДНК?
- Почему фаза клеточного цикла влияет на активность этих препаратов?
- Какие общие принципы отличают фазоспецифические агенты от фазонеспецифических?
Key concepts
- Ковалентное алкилирование и сшивание ДНК
- Ингибирование синтеза нуклеотидов антиметаболитами (аналогами)
- Фазоспецифичность клеточного цикла
- Цитотоксическая избирательность в отношении делящихся клеток
- Комбинированная химиотерапия
- Приобретенная и врожденная лекарственная устойчивость
Mechanisms
Эти два класса атакуют синтез ДНК с разных сторон. Алкилирующие агенты химически реактивны и присоединяют алкильные группы к основаниям ДНК, образуя моноаддукты и межцепочечные или внутрицепочечные сшивки, которые блокируют репликацию и транскрипцию и вызывают гибель клеток; их действие в значительной степени не зависит от фазы клеточного цикла. Антиметаболиты, напротив, достаточно близки по структуре к физиологическим метаболитам, чтобы занимать активные центры ферментов в путях нуклеотидов и фолатов или включаться в ДНК или РНК в качестве дефектных субстратов, и они оказывают наибольшее действие во время фазы синтеза ДНК (S-фазы). Общее терапевтическое обоснование заключается в том, что опухолевые клетки с высокой скоростью пролиферации непропорционально уязвимы, хотя нормальные пролиферирующие ткани, такие как костный мозг и эпителий кишечника, также страдают (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).
Clinical relevance
Эти классы препаратов лежат в основе большей части лечебной и паллиативной химиотерапии, используемой в онкологии, и остаются компонентами многих комбинированных режимов. Понимание их механизмов является основополагающим для оценки онкологической фармакологии и для интерпретации того, почему предсказуемые токсические эффекты затрагивают пролиферирующие нормальные ткани. Эта статья описывает фармакологическую основу агентов и не является руководством по выбору, дозированию или назначению лечения.
Evidence & guidelines
Механистическая основа алкилирующих агентов и антиметаболитов является установленной учебной фармакологией, обобщенной в стандартных справочниках, таких как «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана. Их историческая эффективность прослеживается до демонстрации Фарбером в 1948 году ремиссии при детском лейкозе с помощью антагониста фолатов аминоптерина, события, которое широко считается рождением современной химиотерапии рака (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
History
Наблюдения военного времени о том, что сернистый иприт подавляет костный мозг, привели к первому применению азотистых ипритов в качестве алкилирующих агентов против лимфомы в 1940-х годах, в то время как применение Сидни Фарбером аминоптерина в 1948 году привело к первым временным ремиссиям при остром лейкозе у детей. Эти два направления, повреждающие ДНК алкилирующие агенты и метаболические антагонисты, определили раннюю эру цитотоксической химиотерапии и стратегии комбинированной терапии, которые последовали за ней (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
Key figures
- Sidney Farber
- Bruce Chabner
Related topics
Seminal works
- farber-1948
- chabner-roberts-2005
Frequently asked questions
- В чем основное различие между алкилирующим агентом и антиметаболитом?
- Алкилирующий агент химически повреждает ДНК напрямую, присоединяя алкильные группы и образуя поперечные сшивки, тогда как антиметаболит имитирует природный метаболит, чтобы блокировать или нарушать синтез нуклеиновых кислот.
- Почему эти препараты токсичны как для нормальных тканей, так и для опухолей?
- Поскольку они нацелены на процессы, общие для всех делящихся клеток, нормальные ткани с высокой скоростью обновления, такие как костный мозг и слизистая оболочка кишечника, также страдают, что объясняет многие характерные токсические эффекты классической химиотерапии.