Antagonistas de Receptores e Terapias Endócrinas

As terapias endócrinas (hormonais) tratam cancros cujo crescimento é impulsionado por hormonas esteroides — principalmente o cancro da mama recetor-hormonal-positivo e o cancro da próstata — ao interromper a sinalização hormonal em vez de matar diretamente as células em divisão. Elas atuam bloqueando o próprio recetor hormonal (antagonistas de recetores, como moduladores seletivos do recetor de estrogénio e antiandrogénios) ou diminuindo o fornecimento da hormona ativadora (por exemplo, inibidores da aromatase que bloqueiam a síntese de estrogénio).

Definition

As terapias endócrinas para o cancro são agentes que interrompem a sinalização de hormonas esteroides em tumores dependentes de hormonas, quer antagonizando o recetor hormonal quer reduzindo os níveis de hormonas circulantes, privando assim o tumor de um estímulo de crescimento.

Scope

Este tópico aborda a justificação para visar tumores dependentes de hormonas, as duas grandes estratégias de antagonismo de recetores e privação hormonal, as principais classes de medicamentos (moduladores seletivos do recetor de estrogénio, inibidores da aromatase, antiandrogénios e análogos da hormona libertadora de gonadotropina), e a importância dos biomarcadores de estado do recetor na previsão do benefício. É de natureza educacional-referencial e não contém informações sobre dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.

Core questions

• Por que alguns cancros dependem de hormonas esteroides para o crescimento?
• Como o bloqueio do recetor hormonal difere da redução do fornecimento de hormonas?
• O que distingue os moduladores seletivos do recetor de estrogénio, os inibidores da aromatase e os antiandrogénios?
• Por que o estado do recetor prevê quem beneficia da terapia endócrina?

Key concepts

• Tumor recetor-hormonal-positivo
• Recetor de estrogénio e recetor de androgénio
• Modulador seletivo do recetor de estrogénio (SERM)
• Inibidor da aromatase
• Antiandrogénio
• Análogo da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH)
• Privação hormonal versus antagonismo de recetores
• Estado do recetor como biomarcador preditivo

Key theories

Dependência hormonal e bloqueio de recetores

Os cancros da mama recetor-estrogénio-positivos e os cancros da próstata impulsionados por androgénios dependem da sinalização do recetor hormonal para a proliferação; interromper esse sinal — antagonizando o recetor ou removendo a hormona — retarda o crescimento do tumor, e a magnitude do benefício acompanha a expressão do recetor, como demonstrado em grandes meta-análises de tamoxifeno adjuvante.

Mechanisms

Hormonas esteroides como o estrogénio e o androgénio ligam-se a recetores nucleares que atuam como fatores de transcrição ativados por ligando, impulsionando a expressão de genes que promovem a proliferação em tecidos responsivos e em tumores derivados deles. A terapia endócrina interrompe este eixo através de duas estratégias complementares. Os antagonistas de recetores ocupam ou modulam o recetor: moduladores seletivos do recetor de estrogénio, como o tamoxifeno, bloqueiam competitivamente o recetor de estrogénio no tecido mamário, enquanto os antiandrogénios bloqueiam o recetor de androgénio no cancro da próstata. As estratégias de privação hormonal diminuem o ligando ativador: os inibidores da aromatase bloqueiam a enzima que converte androgénios em estrogénios em mulheres pós-menopáusicas, e os análogos da hormona libertadora de gonadotropina suprimem a produção de hormonas gonadais. Uma vez que a eficácia depende do tumor expressar o recetor relevante, o estado do recetor hormonal medido no tumor é usado para identificar candidatos a estas terapias; não se espera que tumores recetor-negativos respondam.

Clinical relevance

As terapias endócrinas são um exemplo fundamental de como visar a dependência de um tumor de uma via de sinalização em vez da sua proliferação diretamente, e o teste do estado do recetor é um modelo de seleção de tratamento guiada por biomarcadores. Esta entrada explica a justificação farmacológica para apoiar a compreensão de como a classe é categorizada e atua; é de natureza educacional-referencial e não constitui uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

Grandes meta-análises ao nível do paciente realizadas pelo Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group estabeleceram que vários anos de tamoxifeno adjuvante reduzem substancialmente a recorrência e a mortalidade no cancro da mama precoce recetor-estrogénio-positivo, com benefício confinado à doença recetor-positiva. Ensaios randomizados como o TEAM compararam o tamoxifeno com regimes baseados em inibidores da aromatase, informando como as duas estratégias são sequenciadas. Estas análises ancoram a terapia endócrina como um componente padrão do tratamento para a doença recetor-hormonal-positiva.

History

O conceito de cancro dependente de hormonas remonta à demonstração de Charles Huggins na década de 1940 de que a privação de androgénios controla o cancro da próstata, e à identificação do recetor de estrogénio por Elwood Jensen. O tamoxifeno, desenvolvido nas décadas de 1960-1970 e defendido mecanicamente por V. Craig Jordan, tornou-se o protótipo de modulador seletivo do recetor de estrogénio para o cancro da mama. Os inibidores da aromatase e os antiandrogénios de última geração ampliaram subsequentemente o arsenal endócrino, e grandes meta-análises colaborativas quantificaram os benefícios a longo prazo do tratamento hormonal direcionado ao recetor.

Debates

Como devem o antagonismo de recetores e a privação hormonal ser sequenciados ou combinados?

Os moduladores seletivos do recetor de estrogénio e os inibidores da aromatase atuam através de diferentes pontos no eixo do estrogénio, e ensaios como o TEAM examinaram se a inibição da aromatase inicial ou uma estratégia de mudança é preferível, uma questão cuja resposta depende das características do paciente e do tumor.

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um antagonista de recetor e a privação hormonal na terapia do cancro?

Um antagonista de recetor, como o tamoxifeno, bloqueia o recetor hormonal para que a hormona não possa sinalizar, enquanto a privação hormonal, como um inibidor da aromatase, diminui a quantidade de hormona produzida; ambos interrompem o mesmo eixo promotor de crescimento a partir de pontos diferentes.

Por que o estado do recetor é testado antes da terapia endócrina?

As terapias endócrinas só ajudam tumores que dependem da sinalização do recetor hormonal, portanto, testar se o tumor expressa o recetor relevante identifica quem provavelmente se beneficiará; não se espera que tumores recetor-negativos respondam.