Duplicações Segmentares e Regiões de Distúrbios Genômicos

Duplicações segmentares — também chamadas de repetições de baixa cópia — são blocos de DNA, tipicamente com mais de um quilobase de comprimento, que ocorrem em duas ou mais cópias quase idênticas em diferentes localizações genômicas. Ao fornecerem longos trechos de alta identidade de sequência, atuam como substratos para recombinação homóloga não alélica, predispondo as regiões que flanqueiam a deleções e duplicações recorrentes e dando origem a uma classe reconhecível de distúrbios genômicos impulsionados pela arquitetura.

Definition

Duplicações segmentares são segmentos de DNA, convencionalmente mais longos que um quilobase e compartilhando mais de aproximadamente 90% de identidade de sequência, que estão presentes em mais de uma cópia no genoma; quando flanqueiam uma região única, criam uma arquitetura que a predispõe a rearranjos estruturais recorrentes.

Scope

Este tópico aborda o que são as duplicações segmentares, como seu comprimento e identidade de sequência as tornam substratos de recombinação, e como os rearranjos recorrentes resultantes definem regiões de distúrbios genômicos. Ele trata a arquitetura genômica e a suscetibilidade a rearranjos como um tópico metodológico e biológico; não fornece orientação diagnóstica ou de manejo para qualquer condição específica.

Core questions

• O que define uma duplicação segmentar em termos de comprimento e identidade de sequência?
• Como as duplicações flanqueadoras medeiam deleções e duplicações recorrentes?
• O que torna uma região genômica um 'ponto quente' de rearranjo recorrente?
• Por que os distúrbios genômicos recorrentes compartilham pontos de quebra entre indivíduos não relacionados?

Key concepts

• Duplicação segmentar / repetição de baixa cópia
• Limiar de identidade de sequência
• Substrato de recombinação homóloga não alélica
• Ponto quente de rearranjo recorrente
• Deleção e duplicação recíprocas
• Região de distúrbio genômico
• Arquitetura do genoma

Key theories

Rearranjo recorrente impulsionado pela arquitetura

Regiões flanqueadas por duplicações segmentares orientadas diretamente são predispostas a deleção recorrente e duplicação recíproca através de recombinação homóloga não alélica entre as repetições flanqueadoras, de modo que os pontos de quebra recorrem dentro das duplicações em casos independentes.

Mechanisms

As duplicações segmentares são importantes devido às suas propriedades de sequência. Quando duas cópias são longas e altamente idênticas e estão na mesma orientação em ambos os lados de um intervalo único, a maquinaria de recombinação pode desalinhá-las — emparelhando uma cópia com a outra em vez de com seu verdadeiro alelo — e resolver o crossing-over de modo que a região intermediária seja deletada em um produto e duplicada no produto recíproco. Como os pontos de quebra caem dentro das próprias duplicações, a mesma deleção e duplicação recorrem em indivíduos não relacionados, produzindo os pares recíprocos de distúrbios genômicos recorrentes característicos de regiões ricas em arquitetura.

Clinical relevance

Condições de microdeleção e microduplicação recorrentes agrupam-se em regiões delimitadas por duplicações segmentares, razão pela qual a arquitetura do genoma é informativa ao interpretar achados estruturais nas ciências da saúde. Esta entrada descreve a base arquitetural do rearranjo recorrente como um conceito de referência e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

A análise de genoma completo por Bailey e colegas descobriu que duplicações segmentares recentes constituem aproximadamente cinco por cento do genoma humano e são distribuídas de forma não aleatória, concentrando-se perto de centrômeros e em regiões subteloméricas e pericentroméricas. Sua distribuição mapeia-se de perto com as localizações de distúrbios genômicos recorrentes conhecidos, refletindo a dependência mecanicista compartilhada de repetições flanqueadoras.

History

À medida que o genoma humano foi montado, Bailey, Eichler e colegas quantificaram as duplicações segmentares e mostraram que elas eram um componente substancial e estruturado do genoma. Paralelamente, Lupski e Stankiewicz desenvolveram o conceito de distúrbios genômicos impulsionados pela arquitetura, explicando por que certas deleções e duplicações recorrem. Juntas, essas linhas estabeleceram que a arquitetura do genoma, em vez do acaso, governa onde muitos variantes estruturais recorrentes surgem.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Por que as duplicações segmentares estão ligadas a condições genéticas recorrentes?

Suas cópias longas e quase idênticas atuam como substratos para recombinação homóloga não alélica, de modo que uma região flanqueada por elas é repetidamente deletada ou duplicada com os mesmos pontos de quebra, produzindo rearranjos recorrentes em pessoas não relacionadas.

Como uma duplicação segmentar difere de uma repetição em tandem ou de um elemento transponível?

Uma duplicação segmentar é um grande bloco (tipicamente acima de um quilobase) de sequência de alta identidade copiado para outro local; repetições em tandem são motivos curtos repetidos cabeça-a-cauda, e elementos transponíveis são sequências móveis que se movem e se copiam através de mecanismos dedicados.