Farmacogenómica das Interações Medicamentosas

As interações medicamentosas e a variação genética herdada frequentemente atuam sobre as mesmas enzimas e transportadores, de modo que o genótipo pode amplificar, mascarar ou modificar uma interação. Este tópico examina como a variação farmacogenómica interage com medicamentos coadministrados, incluindo o fenómeno de fenoconversão, no qual um fármaco inibidor ou indutor converte um metabolizador geneticamente normal num funcionalmente anormal.

Definition

A farmacogenómica das interações medicamentosas é o estudo de como a variação herdada em enzimas, transportadores e alvos de metabolização de fármacos modifica a magnitude e o efeito clínico das interações entre medicamentos coadministrados.

Scope

O verbete abrange a sobreposição entre a farmacogenética e as interações medicamentosas: vias metabólicas partilhadas, o conceito de fenoconversão e como o genótipo altera o significado clínico de uma interação. Explica por que a previsão dos resultados da interação pode exigir tanto o genótipo quanto a lista de medicamentos concomitantes. É de caráter educativo-referencial e não fornece instruções de dosagem ou coprescrição.

Core questions

• Como o genótipo e a comorbilidade determinam conjuntamente a exposição medicamentosa de um paciente?
• O que é fenoconversão e quando é relevante?
• Por que a mesma interação pode ser clinicamente importante num genótipo e trivial noutro?
• Como são estudados e descritos os efeitos combinados fármaco-gene-fármaco?

Key concepts

• Fenoconversão
• Vias partilhadas de CYP e transportadores
• Inibição e indução enzimática
• Efeitos fármaco-gene-fármaco (combinados)
• Fenótipo de metabolizador previsto versus observado
• Interações dependentes de metabolitos ativos

Mechanisms

A maioria das interações clinicamente importantes e muitos efeitos farmacogenéticos convergem num pequeno conjunto de enzimas e transportadores metabolizadores. Quando um inibidor bloqueia uma enzima, um paciente com um genótipo totalmente funcional pode comportar-se como um metabolizador lento, uma mudança denominada fenoconversão; inversamente, um indutor pode aumentar a depuração e compensar uma capacidade geneticamente reduzida. A exposição líquida depende, portanto, da interação do genótipo com o fármaco concomitante. Para pró-fármacos que requerem ativação enzimática, a mesma lógica pode reduzir a eficácia em vez de aumentar a toxicidade, porque a espécie ativa não é formada.

Clinical relevance

Como as interações e o genótipo partilham vias, considerar apenas um pode dar uma imagem incompleta da exposição medicamentosa de um paciente, o que é relevante para a compreensão do risco de reações adversas. Este tópico explica esses efeitos combinados para uma avaliação educacional da evidência e dos mecanismos; não é uma fonte de aconselhamento sobre coprescrição, dosagem ou gestão de interações para indivíduos.

Epidemiology

As enzimas mais frequentemente envolvidas, como CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A, são altamente polimórficas e alvos frequentes de fármacos inibidores e indutores, de modo que a oportunidade para efeitos combinados fármaco-gene-fármaco é comum na polifarmácia. A frequência dos alelos relevantes varia entre as populações, e a prevalência de comorbidades interativas varia de acordo com o contexto clínico.

Evidence & guidelines

A evidência provém de estudos farmacocinéticos, revisões mecanicistas e diretrizes de consórcios que cada vez mais notam a fenoconversão ao traduzir o genótipo em fenótipo, por exemplo, em orientações sobre substratos de CYP2D6 e CYP2C19. Esses recursos descrevem como os efeitos combinados são considerados em princípio e estão fora do âmbito individualizado desta referência.

History

À medida que a farmacogenética do citocromo P450 amadureceu nas décadas de 1990 e 2000, tornou-se claro que o fenótipo previsto apenas a partir do genótipo poderia ser anulado por fármacos interativos. O conceito de fenoconversão foi articulado para capturar isso, e as diretrizes de implementação modernas começaram a incorporar a comorbilidade ao inferir o estado de metabolizador, refletindo a integração da ciência da interação com a farmacogenómica.

Debates

A tradução genótipo-fenótipo deve incorporar rotineiramente a comorbilidade?

A fenoconversão pode alterar substancialmente o estado de metabolizador previsto, mas contabilizar sistematicamente cada fármaco interativo é complexo; até que ponto as diretrizes e as ferramentas de apoio à decisão devem formalizar isso permanece em discussão.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

O que é fenoconversão?

É uma mudança temporária no estado de metabolizador efetivo de um paciente causada por um fármaco interativo; por exemplo, um forte inibidor enzimático pode fazer com que um metabolizador geneticamente normal se comporte como um metabolizador lento enquanto o inibidor estiver presente.

Por que o genótipo não é suficiente para prever o efeito de uma interação?

Porque inibidores ou indutores coadministrados podem anular a atividade esperada apenas do genótipo, o quadro combinado fármaco-gene-fármaco, e não o genótipo por si só, determina a exposição real ao fármaco.