Farmacogenômica em Populações Geriátricas

A farmacogenômica em populações geriátricas aborda como a variação herdada na resposta a medicamentos se expressa em idosos, cuja fisiologia, função orgânica e medicações concomitantes diferem das de pacientes mais jovens. O envelhecimento acarreta mudanças na composição corporal, depuração hepática e renal, e sensibilidade do alvo, e pacientes idosos frequentemente tomam vários medicamentos ao mesmo tempo; esses fatores interagem com variantes farmacogenômicas da linhagem germinativa e podem alterar a relação genótipo-fenótipo através de mecanismos como a fenoconversão induzida por medicamentos.

Definition

A farmacogenômica em populações geriátricas é o estudo de como os determinantes hereditários da resposta a medicamentos interagem com as alterações fisiológicas relacionadas à idade, o declínio da função orgânica e a polifarmácia em idosos para moldar a exposição ao medicamento, a eficácia e o risco de efeitos adversos.

Scope

Este verbete aborda as alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas à idade, a interação dessas alterações com farmacogenes da linhagem germinativa, e o papel da polifarmácia e da fenoconversão em idosos. Trata a farmacogenômica geriátrica como um tópico conceitual dentro da farmacogenômica de populações especiais e não é uma fonte de orientação de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como as alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas à idade modificam o efeito das variantes farmacogenômicas?
• Como a polifarmácia em idosos altera o fenótipo previsto pelo genótipo através da fenoconversão?
• Quando a fisiologia do envelhecimento, em vez do genótipo, domina o fenótipo de resposta ao medicamento?
• Quão bem as evidências farmacogenômicas derivadas de adultos mais jovens se aplicam a pacientes idosos?

Key concepts

• Alteração farmacocinética relacionada à idade
• Alteração farmacodinâmica relacionada à idade
• Polifarmácia
• Fenoconversão
• Depuração hepática e renal reduzida
• Discordância genótipo-fenótipo no envelhecimento

Mechanisms

O manuseio de medicamentos muda com a idade através da redução da massa corporal magra e da água corporal total, alteração da ligação proteica, declínio do fluxo sanguíneo hepático e da capacidade metabólica, e queda da filtração glomerular, tudo o que tende a aumentar a exposição a muitos medicamentos e seus metabólitos ativos. A sensibilidade farmacodinâmica a alguns agentes também muda. Nesse contexto, uma variante farmacogenômica da linhagem germinativa continua a influenciar a atividade enzimática ou do transportador, mas seu efeito observado é sobreposto ao declínio relacionado à idade. Um mecanismo central em idosos é a fenoconversão, na qual inibidores ou indutores coadministrados convertem um metabolizador geneticamente normal (extenso) em um funcionalmente pobre ou ultrarrápido; como a polifarmácia é comum com a idade, a lacuna entre o genótipo previsto e o fenótipo observado pode aumentar. A interpretação de um resultado farmacogenômico geriátrico, portanto, requer a consideração tanto da capacidade herdada quanto do contexto fisiológico e de interação medicamentosa atual.

Clinical relevance

Este tópico ajuda clínicos e estagiários a entender por que a informação farmacogenômica em idosos é interpretada em conjunto com a fisiologia relacionada à idade, a função orgânica e a lista completa de medicamentos do paciente. É um recurso educacional de referência, descrevendo como a evidência de resposta a medicamentos é raciocinada no envelhecimento, e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

Idosos apresentam a mesma distribuição de variantes farmacogenéticas que a população geral de onde provêm, mas carregam uma carga desproporcional de multimorbidade e polifarmácia, o que aumenta a oportunidade para interações medicamentosas e fenoconversão modificarem o efeito aparente de um genótipo.

Evidence & guidelines

Recursos de implementação farmacogenômica, como PharmGKB e diretrizes de consórcios, aplicam-se a toda a faixa etária adulta, mas as evidências dedicadas em pacientes mais idosos e frágeis são comparativamente limitadas, de modo que as recomendações nesse grupo são frequentemente extrapoladas e interpretadas com atenção às alterações fisiológicas concomitantes e à polifarmácia.

History

A farmacologia clínica geriátrica estabeleceu que o envelhecimento produz mudanças previsíveis, mas heterogêneas, na disposição e resposta a medicamentos, motivando a dosagem cautelosa em idosos. À medida que a farmacogenômica amadureceu, a atenção se voltou para como a variação herdada interage com essas mudanças relacionadas à idade e com a polifarmácia característica da vida adulta tardia, dando origem a um foco distinto na farmacogenômica no envelhecimento.

Debates

Genótipo versus fenoconversão como o motor da resposta a medicamentos em idosos

Como a polifarmácia é comum em pacientes idosos, o fenótipo de resposta a medicamentos medido de um indivíduo pode refletir a fenoconversão induzida por medicamentos tanto quanto o genótipo da linhagem germinativa, e o peso relativo desses fatores na orientação da interpretação é debatido.

Key figures

• Arduino Mangoni
• Stephen Jackson
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• mangoni-2003
• wang-2011
• evans-2003

Frequently asked questions

O envelhecimento altera o significado de um resultado farmacogenômico?

O envelhecimento não altera o genótipo, mas o declínio relacionado à idade na função orgânica e na sensibilidade farmacodinâmica pode alterar como o genótipo se traduz em exposição e efeito do medicamento, portanto, os resultados são interpretados dentro do contexto fisiológico do paciente idoso.

O que é fenoconversão e por que ela é importante em idosos?

Fenoconversão é quando medicamentos coadministrados fazem com que um metabolizador geneticamente normal se comporte como um metabolizador pobre ou ultrarrápido; é importante em idosos porque a polifarmácia é comum e pode fazer com que o fenótipo observado divirja do genótipo previsto.