Interações Medicamentosas e Farmacocinética

As fluoroquinolonas são notáveis pela alta biodisponibilidade oral e ampla distribuição tecidual, mas sua absorção é marcadamente reduzida pela quelação com cátions metálicos multivalentes, e vários agentes historicamente afetaram o metabolismo de medicamentos coadministrados. Sua farmacocinética e farmacodinâmica são melhor compreendidas em conjunto, uma vez que a concentração em relação ao patógeno impulsiona tanto a eficácia quanto a supressão da resistência.

Definition

A farmacocinética das fluoroquinolonas descreve como os medicamentos são absorvidos, distribuídos, metabolizados e eliminados, enquanto as interações medicamentosas descrevem como substâncias coadministradas (notadamente cátions multivalentes e certos substratos de CYP) alteram a exposição às fluoroquinolonas ou a exposição de outros medicamentos.

Scope

Esta entrada aborda a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de fluoroquinolonas; a farmacodinâmica dependente da concentração que orienta os alvos de exposição; e as principais interações medicamentosas — quelação de cátions que reduz a absorção, efeitos em certos substratos do citocromo P450, como a teofilina, e riscos aditivos, como o prolongamento do intervalo QT. É de caráter educacional e de referência, não fornecendo dosagens ou aconselhamento individualizado.

Core questions

• Por que os cátions multivalentes (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, zinco) reduzem a absorção de fluoroquinolonas?
• Que características tornam as fluoroquinolonas adequadas para terapia oral e direcionada a tecidos?
• Quais índices farmacodinâmicos descrevem melhor a eficácia e a supressão da resistência das fluoroquinolonas?
• Quais interações surgem do metabolismo (por exemplo, teofilina) ou da farmacodinâmica aditiva (por exemplo, efeitos no QT)?

Key concepts

• Biodisponibilidade oral e penetração tecidual
• Quelaçao de cátions (Ca, Mg, Al, Fe, Zn)
• Morte bacteriana dependente da concentração
• Índices farmacodinâmicos AUC/MIC e Cmax/MIC
• Eliminação mista renal e hepática
• Interações com o citocromo P450 (por exemplo, teofilina)
• Efeitos aditivos no intervalo QT

Mechanisms

A maioria das fluoroquinolonas é bem absorvida por via oral e se distribui amplamente em tecidos e compartimentos intracelulares, resultando em grandes volumes de distribuição e suportando o uso contra patógenos intracelulares e de tecidos profundos (Stein, 1996). Uma interação de absorção chave é a quelação: os grupos carboxila e ceto do núcleo da quinolona ligam-se a cátions metálicos multivalentes, de modo que a coadministração com antiácidos, suplementos minerais ou sais de ferro forma complexos pouco absorvidos e reduz substancialmente a biodisponibilidade (Owens & Ambrose, 2005). A eliminação varia entre as vias renal e hepática, dependendo do agente. Farmacodinamicamente, as fluoroquinolonas matam de maneira dependente da concentração, de modo que índices de exposição como a razão da área sob a curva de concentração-tempo para a concentração inibitória mínima (AUC/MIC) e a concentração de pico para a MIC (Cmax/MIC) descrevem tanto a eficácia quanto a supressão de subpopulações resistentes (Wispelwey, 2005). Alguns agentes historicamente inibiram enzimas do citocromo P450 e aumentaram as concentrações de substratos como a teofilina, e vários compartilham potencial aditivo para prolongamento do intervalo QT com outros medicamentos que afetam o QT (Owens & Ambrose, 2005).

Clinical relevance

A interação de quelação de cátions e a farmacodinâmica dependente da concentração são centrais para entender como a exposição às fluoroquinolonas é alcançada e por que certas medicações concomitantes são importantes, razão pela qual são abordadas no ensino de farmacologia e na avaliação de evidências. Esta entrada explica esses princípios para fins educacionais e não fornece conselhos de dosagem, tempo ou manejo individualizado.

Evidence & guidelines

A estrutura farmacocinética-farmacodinâmica e os alvos de exposição são derivados de revisões de PK-PD da classe (Wispelwey, 2005; Stein, 1996), e as considerações de interação e segurança de revisões de segurança da classe (Owens & Ambrose, 2005). Estas são referências mecanicistas e de PK-PD, e não diretrizes de dosagem; a rotulagem atual do produto e as diretrizes devem ser consultadas diretamente para recomendações específicas.

History

À medida que as fluoroquinolonas entraram em uso oral generalizado nas décadas de 1980 e 1990, a interação de quelação de cátions e as interações baseadas no metabolismo (notavelmente com a teofilina) foram caracterizadas, e a análise PK-PD estabeleceu AUC/MIC e Cmax/MIC como os índices que ligam a exposição ao resultado e à supressão da resistência — uma estrutura que influenciou o desenvolvimento posterior e a estratégia de dosagem em toda a classe.

Key figures

• Brian Wispelwey
• Gary E. Stein
• Robert C. Owens

Seminal works

• wispelwey-2005
• stein-1996

Frequently asked questions

Por que antiácidos ou suplementos minerais podem reduzir a eficácia das fluoroquinolonas?

As fluoroquinolonas quelam cátions metálicos multivalentes como cálcio, magnésio, alumínio, ferro e zinco; tomados em conjunto, formam complexos pouco absorvidos, reduzindo substancialmente a quantidade de antibiótico absorvida. Esta é uma interação de absorção bem reconhecida.

Quais medidas farmacodinâmicas descrevem a atividade das fluoroquinolonas?

Como a morte bacteriana é dependente da concentração, índices de exposição como AUC/MIC e Cmax/MIC são usados para relacionar a exposição ao medicamento com a eficácia e com a supressão de subpopulações resistentes.