Reações Adversas a Medicamentos e Farmacogenômica
As reações adversas a medicamentos são respostas não intencionais e prejudiciais a medicamentos administrados em doses normais, e são responsáveis por uma parcela substancial das internações hospitalares e da morbidade em pacientes internados. A farmacogenômica estuda como a variação herdada em genes que governam o metabolismo, transporte, alvos e reconhecimento imune de medicamentos molda quem desenvolve essas reações, fornecendo uma explicação genética para algumas reações que antes eram consideradas imprevisíveis.
Definition
Reações adversas a medicamentos e farmacogenômica é o estudo de como a variação genética contribui para respostas prejudiciais e não intencionais a medicamentos, abrangendo reações dose-dependentes (Tipo A) e idiossincráticas ou imunomediadas (Tipo B) e os fatores hereditários que influenciam seu risco.
Scope
Esta área orienta o leitor para a intersecção da segurança de medicamentos e da genética humana: a carga e classificação das reações adversas a medicamentos, os alelos HLA que predispõem a reações graves mediadas por imunidade, variantes genéticas farmacocinéticas e farmacodinâmicas que alteram a exposição e o efeito, reações idiossincráticas, interações medicamentosas moduladas pelo genótipo e o papel dos metabólitos quimicamente reativos. É uma visão geral de referência-educacional de como os fatores genéticos contribuem para a toxicidade de medicamentos e não é um guia para prescrição ou para o manejo individual do paciente.
Sub-topics
Core questions
- Quais reações adversas a medicamentos têm uma base genética identificável e quais permanecem inexplicadas?
- Como os alelos HLA e as variantes de enzimas metabolizadoras de medicamentos aumentam o risco de reações específicas?
- Quando a informação genética pode separar significativamente a toxicidade dose-dependente da idiossincrática?
- Como os metabólitos reativos e a ativação imune conectam o genótipo ao dano clínico?
Key concepts
- Reações adversas Tipo A (dose-dependentes) versus Tipo B (idiossincráticas)
- Variação genética farmacocinética versus farmacodinâmica
- Reações imunomediadas associadas ao HLA
- Formação e bioativação de metabólitos reativos
- Interações medicamentosas moduladas pelo genótipo
- Rastreamento genético preditivo e implementação clínica
Mechanisms
As contribuições genéticas para as reações adversas a medicamentos atuam por várias vias. Variantes em enzimas metabolizadoras de medicamentos e transportadores alteram a exposição sistêmica, de modo que metabolizadores lentos acumulam o medicamento original ou metabólitos ativos e desenvolvem toxicidade dose-dependente, enquanto metabolizadores ultrarrápidos podem gerar excesso de metabólito ativo. Variantes em alvos de medicamentos alteram a sensibilidade farmacodinâmica. Uma via imune distinta envolve alelos do antígeno leucocitário humano (HLA) que apresentam medicamentos específicos ou seus metabólitos às células T, desencadeando hipersensibilidade grave. Muitas reações graves também dependem da bioativação de um medicamento para um metabólito quimicamente reativo que hapteniza proteínas ou causa estresse oxidativo, ligando metabolismo, reconhecimento imune e lesão tecidual.
Clinical relevance
As reações adversas a medicamentos são uma causa importante e parcialmente evitável de dano ao paciente, e o conhecimento farmacogenômico tem reformulado várias reações antes rotuladas como idiossincráticas como geneticamente previsíveis. Esta área ajuda os leitores a entender por que alguns pacientes têm um risco genético maior e como a evidência de rastreamento preditivo é gerada e avaliada; descreve mecanismos e evidências e não é um substituto para o julgamento clínico, decisões de prescrição ou cuidados individualizados.
Epidemiology
As reações adversas a medicamentos são comuns: um grande estudo prospectivo no Reino Unido atribuiu aproximadamente 1 em cada 16 internações hospitalares a uma reação adversa a medicamentos, a maioria julgada como pelo menos possivelmente evitável. As reações graves de origem genética, como a hipersensibilidade à abacavir ou as reações cutâneas graves induzidas pela carbamazepina, são individualmente menos frequentes, mas acarretam alta morbidade e mortalidade, e a prevalência dos alelos de risco relevantes varia acentuadamente entre as populações ancestrais.
Evidence & guidelines
As evidências nesta área variam desde estimativas de coorte prospectivas da carga geral de reações adversas até ensaios de rastreamento randomizados, como o PREDICT-1, que demonstrou que o rastreamento prospectivo de HLA-B*57:01 reduziu a hipersensibilidade à abacavir. O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publica diretrizes revisadas por pares que traduzem associações gene-medicamento verificadas em recomendações estruturadas, ilustrando como as descobertas genéticas avançam para a prática, embora permaneçam fora do escopo de aconselhamento individualizado aqui.
History
O reconhecimento de que algumas reações a medicamentos são herdadas surgiu da farmacogenética de meados do século XX, mas a fusão moderna com a segurança de medicamentos veio com estudos de associação de genoma completo e HLA nos anos 2000. A identificação de HLA-B*57:01 para hipersensibilidade à abacavir e HLA-B*15:02 para síndrome de Stevens-Johnson induzida por carbamazepina, seguida pelo ensaio de rastreamento PREDICT-1, estabeleceu que o teste genético poderia prevenir reações graves específicas e catalisou as diretrizes de implementação.
Debates
- Com que abrangência o rastreamento genético pré-prescrição deve ser aplicado?
- O rastreamento é custo-efetivo e recomendado para alguns pares gene-medicamento de alto impacto, mas estender o teste de rotina a muitas associações levanta questões sobre o valor preditivo, diferenças na frequência de alelos ancestrais e custo de implementação.
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- Todas as reações adversas a medicamentos são genéticas?
- Não. Muitas reações são dose-dependentes ou dependem da idade, função orgânica e medicamentos concomitantes. A farmacogenômica explica um subconjunto significativo, especialmente certas reações graves imunomediadas e relacionadas ao metabolismo, mas é um dos vários fatores contribuintes.
- Como a farmacogenômica difere da farmacogenética aqui?
- A farmacogenética tradicionalmente se refere aos efeitos de um único gene na resposta a medicamentos, enquanto a farmacogenômica adota uma visão de genoma completo; no contexto de reações adversas, os termos são frequentemente usados de forma intercambiável para descrever como a variação herdada influencia a toxicidade de medicamentos.