Distribuição e Ligação Proteica

A distribuição descreve como um fármaco, uma vez na circulação sistémica, se reparte entre o sangue e os vários tecidos do corpo. Muitos fármacos ligam-se reversivelmente a proteínas plasmáticas, como a albumina e a glicoproteína alfa-1-ácida, e como apenas o fármaco não ligado (livre) pode atravessar membranas e atuar no seu alvo, a extensão da ligação molda tanto a distribuição quanto o efeito.

Definition

Distribuição é a transferência reversível de um fármaco entre a circulação sistémica e os tecidos; o volume aparente de distribuição (Vd) é a constante de proporcionalidade que relaciona a quantidade total de fármaco no corpo com a concentração plasmática medida. A ligação a proteínas plasmáticas é a associação reversível de um fármaco com proteínas circulantes, deixando uma fração não ligada livre para se distribuir e atuar.

Scope

Este tópico aborda os determinantes da distribuição de fármacos, o volume aparente de distribuição como um parâmetro de resumo, os princípios da ligação reversível a proteínas plasmáticas e a relação entre a concentração de fármaco livre e total. É uma entrada de referência e educacional e não fornece aconselhamento individualizado de dosagem ou monitorização.

Core questions

• Que fatores físico-químicos e fisiológicos governam a extensão da distribuição de um fármaco?
• O que representa o volume aparente de distribuição e como é interpretado?
• Como a ligação reversível a proteínas plasmáticas influencia a concentração de fármaco livre?
• Quando a alteração da ligação proteica modifica significativamente a exposição ou o efeito do fármaco?

Key concepts

• Volume aparente de distribuição (Vd)
• Fração não ligada (livre)
• Proteínas plasmáticas: albumina e glicoproteína alfa-1-ácida
• Hipótese do fármaco livre
• Partição tecidual e lipofilicidade
• Distribuição limitada pela perfusão versus pela permeabilidade
• Barreira hematoencefálica

Mechanisms

Após entrar na circulação, um fármaco distribui-se pelos tecidos a uma taxa definida pelo fluxo sanguíneo regional e uma magnitude definida pela sua lipofilicidade e ligação a componentes plasmáticos e teciduais. O volume aparente de distribuição liga a concentração plasmática à quantidade total no corpo; uma extensa ligação tecidual produz um Vd grande, enquanto o confinamento ao plasma produz um Vd pequeno. A ligação reversível a proteínas plasmáticas estabelece um equilíbrio entre o fármaco ligado e não ligado, e como apenas o fármaco não ligado atravessa membranas, a fração livre é a quantidade farmacologicamente relevante. Para fármacos eliminados com uma baixa taxa de extração, as alterações na ligação podem modificar a relação entre a concentração total e a não ligada.

Clinical relevance

O volume de distribuição e a ligação proteica ajudam a explicar as diferenças na forma como os fármacos se distribuem e por que as concentrações totais podem não refletir o fármaco ativo, o que é relevante para a interpretação dos resultados da monitorização terapêutica de fármacos. Esta entrada apresenta princípios gerais para referência educacional e não serve de base para decisões de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

Os princípios estão codificados em textos padrão de farmacocinética clínica; as diretrizes analíticas e regulatórias abordam a medição de frações de fármaco não ligado na avaliação da exposição.

History

O volume aparente de distribuição e o conceito de fármaco livre desenvolveram-se à medida que a farmacocinética amadureceu para uma disciplina quantitativa. O quadro de depuração de Rowland e Benet clarificou como os parâmetros de distribuição e ligação se encaixam com a depuração na descrição do perfil concentração-tempo, e a hipótese do fármaco livre tornou-se um princípio organizador central da distribuição.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Benet
• Thomas Tozer

Seminal works

• rowland-1973

Frequently asked questions

Por que o volume de distribuição pode exceder a água corporal total?

O volume de distribuição é um volume aparente, não físico; uma extensa ligação aos tecidos diminui a concentração plasmática em relação à quantidade no corpo, produzindo um volume calculado muito maior do que qualquer compartimento corporal real.

Por que a fração não ligada de um fármaco é importante?

Apenas o fármaco não ligado pode atravessar membranas, atingir o seu alvo e ser eliminado, portanto, a concentração livre, em vez da concentração total, geralmente impulsiona o efeito farmacológico.