Farmacodinâmica e Mecanismos de Ação de Fármacos
A farmacodinâmica é o estudo do que um fármaco faz ao corpo: os alvos moleculares com os quais um fármaco interage, a forma como essa interação é transduzida num efeito biológico e a relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a magnitude da resposta. É a contraparte conceptual da farmacocinética (o que o corpo faz ao fármaco) e fornece o vocabulário mecanicista – recetores, agonismo, inibição, potência, eficácia, seletividade – que sustenta a química medicinal e o design racional de fármacos.
Definition
Farmacodinâmica é o ramo da farmacologia que se ocupa dos efeitos bioquímicos, celulares e fisiológicos dos fármacos e dos seus mecanismos de ação, incluindo a relação entre a concentração do fármaco no local de ação e o efeito resultante.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre como os fármacos produzem os seus efeitos a nível molecular e de sistemas. Abrange as principais classes de alvos (recetores, enzimas, canais iónicos, transportadores), os eventos de ligação que iniciam a ação, os mecanismos de sinalização e inibição que se seguem, as relações dose-resposta que quantificam a ação do fármaco e a relação custo-benefício entre seletividade e toxicidade que separa um efeito terapêutico do dano. O material detalhado encontra-se nos tópicos filhos; esta entrada é um mapa, não um manual, e tem um caráter educacional-referencial em vez de prescritivo.
Sub-topics
Core questions
- A que alvo molecular um fármaco se liga e com que força?
- Como a interação com o alvo é transduzida num efeito biológico mensurável?
- Como a magnitude do efeito varia com a dose ou concentração?
- O que distingue potência de eficácia, e agonismo de antagonismo?
- Por que um fármaco age seletivamente no seu alvo pretendido em vez de produzir toxicidade generalizada?
Key concepts
- Alvo de fármaco (recetor, enzima, canal iónico, transportador)
- Afinidade e ligação
- Agonista, antagonista, agonista parcial, agonista inverso
- Potência (EC50) e eficácia (Emax)
- Relação dose-resposta
- Seletividade e índice terapêutico
- Modulação alostérica e seletividade funcional
Key theories
- Teoria da ocupação do recetor
- O efeito do fármaco está relacionado com a fração de recetores ocupados pelo fármaco, modelado pela ligação de ação de massa; este quadro clássico liga concentração, afinidade e resposta e subjaz aos conceitos de potência e antagonismo.
- Modelo operacional (eficácia) de agonismo
- O modelo operacional de Black e Leff separa a afinidade de um fármaco por um recetor da sua eficácia (a sua capacidade de produzir resposta uma vez ligado), explicando por que a ocupação por si só não prevê o efeito e fornecendo a base quantitativa para comparar agonistas.
Mechanisms
Um fármaco produz o seu efeito ligando-se a um alvo macromolecular – mais comumente um recetor, enzima, canal iónico ou transportador. A ligação é governada pela complementaridade molecular e afinidade, e a consequência da ligação depende do alvo: um agonista num recetor desencadeia a transdução de sinal, um antagonista bloqueia um sinal endógeno, um inibidor enzimático reduz a atividade catalítica, e um ligando de canal ou transportador altera o fluxo de iões ou solutos. A ocupação do recetor e a eficácia intrínseca do fármaco determinam em conjunto a magnitude da resposta, que é resumida pela curva dose-resposta. A seletividade – a preferência de um fármaco pelo seu alvo pretendido em detrimento de alvos secundários relacionados – estabelece a diferença entre o efeito terapêutico e a toxicidade relacionada com a dose. Overington e colegas catalogaram o pequeno conjunto de famílias de alvos moleculares que respondem pela maioria dos fármacos aprovados, ilustrando como algumas classes mecanicistas sustentam a maioria dos terapêuticos.
Clinical relevance
Os princípios farmacodinâmicos explicam por que os fármacos diferem em potência, por que alguns bloqueiam e outros ativam uma via, e por que a seletividade é importante para o equilíbrio entre benefício e dano. São fundamentais para interpretar como os medicamentos são caracterizados e comparados. Esta entrada descreve os mecanismos de ação em termos gerais e não é uma fonte de orientação sobre dosagem ou tratamento individualizado.
Evidence & guidelines
A terminologia e as convenções quantitativas da farmacodinâmica são padronizadas pelos relatórios de nomenclatura da União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR), e o cânone mecanicista é consolidado em referências farmacológicas padrão como Goodman & Gilman e Rang and Dale.
History
A farmacodinâmica surgiu do conceito de recetor avançado por Langley e Ehrlich na viragem do século XX e foi formalizada através da teoria da ocupação de Clark e das ideias de eficácia de Stephenson. O trabalho de James Black sobre o design de fármacos baseado em recetores e o modelo operacional de agonismo colocaram o campo numa base quantitativa, e sucessivos comités de nomenclatura da IUPHAR padronizaram os termos e símbolos agora usados em toda a disciplina.
Key figures
- James Black
- Terry Kenakin
- Arthur Christopoulos
- Richard Neubig
Related topics
Seminal works
- neubig-2003
- kenakin-2010
- overington-2006
Frequently asked questions
- Como a farmacodinâmica difere da farmacocinética?
- A farmacodinâmica estuda o que o fármaco faz ao corpo – os seus alvos, mecanismos e relação concentração-efeito – enquanto a farmacocinética estuda o que o corpo faz ao fármaco através da absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
- Quais são os principais alvos moleculares dos fármacos?
- A maioria dos fármacos atua numa das quatro classes de alvos: recetores, enzimas, canais iónicos e transportadores. Um pequeno número de tais famílias de alvos responde pela maioria dos medicamentos aprovados.