Tipos de Receptores e Sinalização por Proteína G

Os receptores de fármacos enquadram-se num pequeno número de superfamílias estruturais e funcionais, cada uma com um modo característico de transdução de sinal. A maior e mais visada por fármacos é a família dos receptores acoplados à proteína G (GPCR), cuja arquitetura de sete domínios transmembranares acopla a ligação do ligando a proteínas G intracelulares e segundos mensageiros; as outras classes principais são os canais iónicos regulados por ligando, os receptores ligados a enzimas (quinases) e os receptores nucleares intracelulares.

Definition

A farmacologia de receptores é o estudo das classes estruturais de receptores de fármacos e dos mecanismos de transdução de sinal – notavelmente a cascata de sinalização dos receptores acoplados à proteína G – pelos quais a ativação do receptor é convertida numa resposta celular e fisiológica.

Scope

Este tópico aborda as principais superfamílias de receptores e a sua lógica de transdução de sinal, com ênfase nos GPCRs e na sinalização por proteína G. Abrange a classificação dos receptores, o ciclo da proteína G e as cascatas de segundos mensageiros, o contraste temporal entre a sinalização ionotrópica rápida e a metabotrópica mais lenta, e conceitos como modulação alostérica, agonismo enviesado e dessensibilização. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Quais são as principais superfamílias de receptores e como elas diferem?
• Como um receptor acoplado à proteína G transduz um sinal através da membrana?
• Que segundos mensageiros transportam o sinal para dentro da célula?
• Por que os receptores de canais iónicos atuam em milissegundos enquanto os GPCRs e os receptores nucleares atuam mais lentamente?
• O que são agonismo enviesado e modulação alostérica, e por que são importantes para o design de fármacos?

Key concepts

• Superfamílias de receptores (GPCR, canal iónico regulado por ligando, ligado a quinase, nuclear)
• Arquitetura de sete domínios transmembranares (7TM)
• Proteínas G heterotriméricas (Gs, Gi, Gq)
• Segundos mensageiros (cAMP, IP3, diacilglicerol, cálcio)
• Sinalização ionotrópica versus metabotrópica
• Modulação alostérica e agonismo enviesado
• Dessensibilização e internalização do receptor

Key theories

Complexo ternário e seleção conformacional

A ativação do GPCR é descrita por equilíbrios entre ligando, receptor e proteína G, nos quais os agonistas estabilizam as conformações ativas do receptor; extensões deste modelo explicam a atividade constitutiva, o agonismo inverso e a sinalização enviesada.

Mechanisms

Os receptores são agrupados pela forma como transduzem sinais. Os canais iónicos regulados por ligando (receptores ionotrópicos) abrem um poro em milissegundos após a ligação, produzindo uma sinalização sináptica rápida. Os GPCRs (receptores metabotrópicos, de sete domínios transmembranares) acoplam a ligação do agonista a uma proteína G heterotrimérica, cujas subunidades alfa e beta-gama modulam então enzimas efetoras e canais: Gs estimula e Gi inibe a adenilil ciclase para regular os níveis de AMP cíclico, enquanto Gq ativa a fosfolipase C para gerar inositol trifosfato e diacilglicerol e libertar cálcio intracelular. Os receptores ligados a quinases transduzem sinais por cascatas de fosforilação, e os receptores nucleares ligam ligandos lipofílicos intracelularmente e atuam como fatores de transcrição regulados por ligando ao longo de horas. Kenakin e Miller descrevem os GPCRs como proteínas conformacionalmente flexíveis cujos ligandos podem estabilizar distintos estados ativos, a base da modulação alostérica e do agonismo enviesado; a ativação sustentada desencadeia dessensibilização e internalização que limitam e remodelam a resposta.

Clinical relevance

Uma grande parte dos fármacos comercializados atua através dos GPCRs e das outras superfamílias de receptores, pelo que a compreensão da classe de transdução de sinal ajuda a explicar por que os fármacos têm perfis de efeito e cursos temporais particulares. Esta entrada é descritiva e educacional e não fornece recomendações de tratamento ou dosagem.

Evidence & guidelines

A nomenclatura e classificação dos receptores seguem a estrutura do Guia de Farmacologia IUPHAR/BPS e a terminologia de farmacologia quantitativa IUPHAR; os detalhes mecanicistas são consolidados em referências farmacológicas padrão.

History

A dissecação bioquímica da sinalização por proteína G por Rodbell e Gilman nas décadas de 1970-1980, e a clonagem e caracterização estrutural de GPCRs adrenérgicos e outros por Lefkowitz e Kobilka, estabeleceram o quadro molecular da transdução de sinal do receptor. Estes avanços, reconhecidos pelos Prémios Nobel em 1994 e 2012, transformaram a farmacologia de receptores de uma ciência fenomenológica para uma ciência molecular e sustentaram os conceitos modernos de sinalização alostérica e enviesada.

Debates

O agonismo enviesado pode levar a fármacos mais seguros?

Ligandos que ativam seletivamente algumas vias a jusante de um receptor, poupando outras, prometem separar a sinalização terapêutica da adversa, mas a translação da sinalização enviesada do laboratório para um benefício clínico fiável permanece contestada.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

O que torna os receptores acoplados à proteína G alvos de fármacos tão comuns?

Os GPCRs formam a maior superfamília de receptores, localizam-se na superfície celular onde os fármacos podem alcançá-los, e controlam muitos sistemas fisiológicos através de uma sinalização versátil de segundos mensageiros, o que os torna alvos acessíveis e de alto impacto.

Como um canal iónico regulado por ligando difere de um GPCR?

Um canal iónico regulado por ligando abre um poro diretamente em milissegundos após a ligação (sinalização rápida, ionotrópica), enquanto um GPCR atua indiretamente através de proteínas G e segundos mensageiros num período de tempo mais lento (sinalização metabotrópica).