Polimorfismo e Formas Cristalinas

Polimorfismo é a capacidade de uma substância farmacêutica cristalizar em mais de um arranjo interno distinto, originando formas sólidas que partilham a identidade química, mas diferem nas propriedades físicas. Uma vez que a forma cristalina governa a solubilidade, a taxa de dissolução e a estabilidade física, a sua identificação e controlo são preocupações centrais na pré-formulação.

Definition

Polimorfismo é a ocorrência de duas ou mais formas cristalinas do mesmo composto que diferem no arranjo ou conformação das moléculas na rede cristalina; fenómenos de estado sólido relacionados incluem solvatos e hidratos (pseudopolimorfos) e a forma amorfa não cristalina.

Scope

A entrada abrange polimorfos cristalinos, solvatos e hidratos (pseudopolimorfismo), o estado amorfo, as relações termodinâmicas entre as formas (enantiotropia e monotropia), as consequências da forma para a solubilidade, dissolução e estabilidade, e os principais métodos utilizados para detetar e caracterizar as formas. É um conteúdo de referência e não uma especificação de fabrico ou controlo.

Core questions

• Como as diferentes formas cristalinas do mesmo fármaco diferem em solubilidade, taxa de dissolução e estabilidade?
• O que distingue os sistemas polimórficos enantiotrópicos dos monotrópicos?
• Como são detetados e caracterizados os polimorfos, solvatos e formas amorfas, e por que razão devem ser controlados?

Key concepts

• Polimorfos e formas cristalinas
• Solvatos e hidratos (pseudopolimorfismo)
• Estado sólido amorfo
• Energia de rede e estabilidade relativa
• Enantiotropia e monotropia
• Transformação polimórfica
• Difração de raios-X de pó e caracterização térmica

Mechanisms

Polimorfos distintos surgem quando as mesmas moléculas se organizam em redes diferentes, cada uma com a sua própria energia de rede. Uma forma de maior energia (metaestável) possui menor coesão de rede e, portanto, maior solubilidade aparente e dissolução mais rápida, mas tende a converter-se ao longo do tempo para a forma mais estável, o que pode alterar o desempenho do produto. Se duas formas podem interconverter-se reversivelmente com a temperatura (enantiotropia) ou apenas irreversivelmente abaixo do ponto de fusão (monotropia) determina o risco de processamento e armazenamento. Solvatos e hidratos incorporam solvente na rede, alterando novamente a solubilidade e a estabilidade, enquanto os sólidos amorfos carecem de ordem de longo alcance e oferecem a maior solubilidade à custa da instabilidade física. A difração de raios-X de pó, a análise térmica e a espectroscopia, em conjunto, identificam e monitorizam estas formas.

Clinical relevance

Diferenças na forma cristalina podem produzir diferenças clinicamente significativas na biodisponibilidade para fármacos pouco solúveis, e a conversão descontrolada da forma tem historicamente afetado produtos comercializados. Esta entrada descreve como a forma de estado sólido influencia o comportamento do fármaco para fins de referência e não constitui uma base para prescrições ou decisões terapêuticas.

Evidence & guidelines

Byrn et al. (1995) estabeleceram a abordagem estratégica e regulamentar para a caracterização e controlo de formas sólidas farmacêuticas, uma abordagem refletida nas orientações do ICH sobre especificações de novas substâncias medicamentosas. As consequências biofarmacêuticas da solubilidade dependente da forma conectam-se ao quadro de classificação de Amidon et al. (1995), e os princípios cristalográficos subjacentes são tratados de forma abrangente por Bernstein (2002).

History

A consciência de que o mesmo fármaco poderia existir em diferentes formas cristalinas com diferentes desempenhos cresceu durante a segunda metade do século XX, impulsionando a triagem sistemática de formas sólidas. Byrn et al. (1995) codificaram uma estratégia regulamentar para sólidos farmacêuticos, e a monografia de Bernstein (2002) consolidou a compreensão cristalográfica e termodinâmica do polimorfismo em cristais moleculares.

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

Por que razão a forma cristalina de um fármaco afeta a sua solubilidade?

Diferentes polimorfos possuem diferentes energias de rede; uma forma menos estável e de maior energia requer menos energia para se desagregar e, portanto, tende a apresentar maior solubilidade aparente e dissolução mais rápida do que a forma mais estável.

Qual é a diferença entre um polimorfo e um solvato?

Um polimorfo é um arranjo cristalino diferente das moléculas puras do fármaco, enquanto um solvato (ou hidrato, quando o solvente é água) incorpora moléculas de solvente na rede cristalina; os solvatos são por vezes designados por pseudopolimorfos.