Interações Medicamentosas Mediadas por Transportadores

Interações medicamentosas mediadas por transportadores ocorrem quando um fármaco altera a atividade de uma proteína de transporte de membrana — como a P-glicoproteína ou os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) — que move outro fármaco através das membranas celulares no intestino, fígado, rim ou barreira hematoencefálica. Ao inibir ou induzir esses transportadores de captação e efluxo, um fármaco perpetrador pode alterar a absorção, distribuição e eliminação de um fármaco vítima independentemente de qualquer alteração no metabolismo.

Definition

Uma interação medicamentosa mediada por transportador é uma alteração na farmacocinética de um fármaco causada pelo efeito de outro fármaco sobre uma proteína de transporte de membrana que medeia a captação ou o efluxo do primeiro fármaco através de barreiras biológicas.

Scope

Este tópico abrange as principais famílias de transportadores de captação e efluxo relevantes para a disposição de fármacos, os tecidos onde governam a absorção e eliminação, como a inibição ou indução de um transportador altera a exposição de um substrato e como essas interações se distinguem das baseadas em enzimas. É um tópico de referência mecanicista, não um guia de dosagem.

Core questions

• Quais transportadores de captação e efluxo mais influenciam a disposição de fármacos?
• Como a inibição ou indução de um transportador altera a exposição de um substrato?
• Como uma interação de transportador pode ser distinguida de uma metabólica?
• Onde no corpo esses transportadores controlam a absorção e eliminação?

Key concepts

• Transportadores de efluxo (P-glicoproteína, BCRP)
• Transportadores de captação (OATPs, OATs, OCTs)
• Fármacos vítima (substrato) e perpetrador
• Tecidos de barreira: intestino, fígado, rim, barreira hematoencefálica
• Inibição e indução de transportadores
• Sobreposição de transporte e metabolismo
• Transportadores clinicamente importantes de interesse regulatório

Mechanisms

Os transportadores de membrana dividem-se amplamente em bombas de efluxo da família ABC (ATP-binding cassette), como a P-glicoproteína e a BCRP, e transportadores de captação da família SLC (solute carrier), como os OATPs, OATs e OCTs. Eles são expressos em locais que controlam a entrada e saída de fármacos — a parede intestinal, hepatócitos, túbulos renais e a barreira hematoencefálica — de modo que a alteração de sua atividade modifica onde e quão rapidamente um fármaco se move (International Transporter Consortium, 2010). Um fármaco perpetrador que inibe um transportador de captação pode reduzir a depuração hepática ou renal de um substrato vítima e aumentar sua exposição plasmática, enquanto a inibição do efluxo intestinal pode aumentar a absorção oral; a indução tem os efeitos opostos. Como alguns fármacos são processados tanto por transportadores quanto por enzimas metabolizadoras, o transporte e o metabolismo frequentemente agem em conjunto, e esforços de consenso catalogaram os transportadores de maior importância clínica (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

As interações mediadas por transportadores são uma causa estabelecida de alterações clinicamente significativas na exposição a fármacos e são um foco reconhecido da avaliação de interações medicamentosas e da farmacovigilância. Esta entrada explica a biologia subjacente do transporte para referência e educação; descreve mecanismos e não é uma fonte de recomendações de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A área é ancorada pelos artigos do International Transporter Consortium, que identificam os transportadores de importância clínica e informam as expectativas regulatórias para a avaliação de interações baseadas em transportadores durante o desenvolvimento de fármacos (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Embora o transporte de membrana fosse estudado há muito tempo na fisiologia, seu papel central na disposição e interações de fármacos foi consolidado nos anos 2000, culminando na síntese de 2010 do International Transporter Consortium que enquadrou os transportadores como determinantes do desenvolvimento de fármacos. Atualizações sucessivas do consórcio estenderam a lista de transportadores considerados clinicamente importantes.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

Como uma interação de transportador difere de uma interação enzimática?

Uma interação enzimática altera a velocidade com que um fármaco é quimicamente metabolizado, enquanto uma interação de transportador altera como o fármaco é movido através das membranas — afetando a absorção, distribuição tecidual e excreção — sem necessariamente alterar seu metabolismo.

O que a P-glicoproteína faz nas interações medicamentosas?

A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo que expulsa fármacos substrato das células; inibi-la pode aumentar a absorção e a exposição tecidual de um fármaco, enquanto induzi-la pode diminuir a exposição.