Farmacogenômica na Disfunção Orgânica

A farmacogenômica na disfunção orgânica refere-se a como a variação herdada na resposta a medicamentos é expressa quando os órgãos que processam os medicamentos — principalmente o fígado e os rins — estão comprometidos. A doença hepática pode reduzir a expressão e a atividade das enzimas metabolizadoras de medicamentos, e o comprometimento renal reduz a eliminação de medicamentos e metabólitos; ambos podem atenuar ou amplificar a consequência funcional de uma variante farmacogenômica germinativa. O campo estuda essa interação entre genótipo e perda adquirida da função orgânica.

Definition

A farmacogenômica na disfunção orgânica é o estudo de como os determinantes hereditários da resposta a medicamentos interagem com o comprometimento adquirido dos órgãos eliminadores de medicamentos, principalmente o fígado e os rins, para moldar a exposição, eficácia e toxicidade dos medicamentos.

Scope

A entrada aborda como a disfunção hepática e renal altera a disposição dos medicamentos, como essas alterações adquiridas interagem com a variação germinativa em enzimas metabolizadoras e transportadores, e a discordância resultante entre o fenótipo de resposta ao medicamento previsto e o observado. Trata o assunto como um tópico conceitual dentro da farmacogenômica de populações especiais e não é uma fonte de orientação de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como a disfunção hepática modifica o efeito das variantes nas enzimas metabolizadoras de medicamentos?
• Como o comprometimento renal altera as consequências da exposição de uma variante farmacogenômica?
• Quando a perda adquirida da função orgânica, em vez do genótipo, domina o fenótipo de resposta ao medicamento?
• Como o genótipo e a função orgânica podem ser considerados em conjunto ao interpretar a evidência de resposta ao medicamento?

Key concepts

• Comprometimento hepático e atividade enzimática reduzida
• Comprometimento renal e eliminação reduzida de medicamentos
• Fenoconversão adquirida por doença orgânica
• Acúmulo de medicamentos e metabólitos
• Discordância genótipo-fenótipo em estados de doença
• Função do transportador na disfunção orgânica

Mechanisms

O fígado e os rins são os principais órgãos de depuração de medicamentos. A disfunção hepática pode diminuir o fluxo sanguíneo hepático, reduzir a síntese e ligação de proteínas e diminuir a expressão e atividade do citocromo P450 e das enzimas conjugadoras, de modo que a depuração metabólica de um medicamento diminui. O comprometimento renal reduz a filtração glomerular e a secreção tubular, retardando a eliminação de medicamentos depurados renalmente e metabólitos ativos, e também pode afetar indiretamente as vias de depuração não renais. Essas alterações adquiridas são sobrepostas ao farmacogenótipo germinativo: um alelo metabolizador de função reduzida e uma doença hepática significativa podem ambos diminuir a atividade enzimática, e seus efeitos podem se somar, enquanto em doenças graves a perda da função orgânica pode se tornar o determinante dominante, de modo que a previsão baseada no genótipo subestima a exposição. O fenótipo observado representa, assim, a combinação da capacidade herdada e do estado atual dos órgãos que processam os medicamentos, uma forma de fenoconversão adquirida.

Clinical relevance

Este tópico ajuda clínicos e estagiários a entender por que a interpretação farmacogenômica em pacientes com doença hepática ou renal deve considerar o comprometimento orgânico adquirido juntamente com o genótipo. É um material de referência-educacional, descrevendo como a evidência de resposta a medicamentos é raciocinada na disfunção orgânica, e não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Epidemiology

Pacientes com disfunção orgânica apresentam a distribuição da população geral de variantes farmacogenéticas, mas a doença hepática e renal são comuns em pacientes idosos e multimórbidos, de modo que a coocorrência de determinantes genéticos e adquiridos do processamento de medicamentos é frequente em populações clínicas.

Evidence & guidelines

As bulas de medicamentos e os recursos de farmacologia clínica descrevem considerações de dose no comprometimento hepático e renal, enquanto a orientação farmacogenômica da PharmGKB e de consórcios é geralmente derivada de pacientes com função orgânica relativamente preservada; integrar as duas vertentes de evidência para pacientes com genótipo relevante e disfunção orgânica permanece incompletamente padronizado.

History

A farmacologia clínica estabeleceu precocemente que a doença hepática e renal alteram a disposição dos medicamentos e exigem consideração da dose, produzindo estruturas mecanicistas para o comprometimento. À medida que a farmacogenômica se desenvolveu, tornou-se evidente que a variação herdada e a disfunção orgânica adquirida atuam nas mesmas vias de depuração e podem interagir, motivando a atenção sobre como o genótipo deve ser interpretado na presença de doença de órgão terminal.

Debates

Genótipo versus comprometimento orgânico adquirido como determinante dominante

Em pacientes com doença hepática ou renal significativa, a contribuição do farmacogenótipo germinativo para a exposição ao medicamento pode ser ofuscada pela perda adquirida de depuração, e como ponderar os dois ao interpretar a resposta ao medicamento não está totalmente resolvido.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

Por que a disfunção orgânica é importante para interpretar um resultado farmacogenômico?

Porque o fígado e os rins realizam o metabolismo e a eliminação de medicamentos, seu comprometimento pode alterar a exposição ao medicamento independentemente do genótipo, de modo que os determinantes herdados e adquiridos do processamento de medicamentos devem ser considerados em conjunto.

A doença orgânica e o genótipo podem afetar a mesma via?

Sim. A doença hepática e uma variante metabolizadora de função reduzida podem ambos diminuir a atividade da mesma enzima, de modo que seus efeitos podem se somar e aumentar a exposição ao medicamento além do que o genótipo sozinho preveria.