Estrutura e Mecanismo de Ação dos Beta-Lactâmicos

Os antibióticos beta-lactâmicos são definidos por um anel beta-lactâmico de quatro membros, contendo nitrogénio, cuja ligação amida tensionada é altamente reativa. Atuando como um mimetismo estrutural do terminal D-alanil-D-alanina dos precursores do peptidoglicano, o anel acila a serina do sítio ativo das proteínas de ligação à penicilina, as transpeptidases que fazem a ligação cruzada da parede celular bacteriana, e assim as inativa.

Definition

O mecanismo de ação dos beta-lactâmicos é a inativação covalente das transpeptidases da proteína de ligação à penicilina pelo anel beta-lactâmico reativo, que se comporta como um análogo de substrato de D-alanil-D-alanina e bloqueia a ligação cruzada do peptidoglicano.

Scope

Este tópico abrange a química do anel beta-lactâmico, o alvo molecular (proteínas de ligação à penicilina), o mecanismo de acilação que liga a estrutura à atividade e as consequências da interrupção da ligação cruzada do peptidoglicano. Trata o mecanismo como uma referência farmacológica e exclui orientações de prescrição.

Core questions

• Por que o anel beta-lactâmico de quatro membros é quimicamente reativo?
• Como o anel mimetiza a D-alanil-D-alanina para interagir com as proteínas de ligação à penicilina?
• O que acontece à célula bacteriana quando a transpeptidação é bloqueada?

Key concepts

• Tensão do anel beta-lactâmico
• Mimetismo de D-alanil-D-alanina
• Proteínas de ligação à penicilina (PBPs)
• Acilação da serina do sítio ativo
• Transpeptidação
• Ligação cruzada do peptidoglicano
• Intermediário acil-enzima
• Lise mediada por autolisina

Key theories

Hipótese do análogo de substrato (mimetismo D-Ala-D-Ala)

As penicilinas atuam porque o anel beta-lactâmico se assemelha estruturalmente ao terminal acil-D-alanil-D-alanina do precursor do peptidoglicano, permitindo que se ligue e acile a transpeptidase que normalmente processa esse substrato, formando uma acil-enzima estável e inativadora.

Mechanisms

O peptidoglicano bacteriano é montado por transglicosilação de cadeias de glicano seguida por transpeptidação, na qual uma transpeptidase PBP cliva a D-alanina terminal de um pentapeptídeo e forma uma ligação cruzada com uma cadeia adjacente. Tipper e Strominger (1965) propuseram que o anel beta-lactâmico mimetiza o substrato acil-D-alanil-D-alanina, de modo que a PBP ataca o anel em vez disso; a acil-enzima resultante é hidrolisada apenas muito lentamente, deixando a transpeptidase covalentemente e duravelmente inativada (Sauvage et al., 2008). Com a ligação cruzada bloqueada, a parede é progressivamente enfraquecida; em células em crescimento, a atividade autolisina contínua e o stress osmótico levam à lise, explicando o caráter bactericida da classe. O mesmo anel reativo é o ponto de ataque para as beta-lactamases, que o hidrolisam antes que ele atinja a PBP (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).

Clinical relevance

Saber que os beta-lactâmicos atuam numa enzima da parede celular ausente nas células humanas explica a sua seletividade caracteristicamente favorável, e compreender o mecanismo de acilação esclarece por que as alterações estruturais no sistema do anel alteram o espectro e a estabilidade à beta-lactamase. Este é um contexto mecanicista para educação e não uma base para dosagem ou decisões de tratamento individuais.

History

A base estrutural da ação dos beta-lactâmicos foi esclarecida em 1965, quando Tipper e Strominger propuseram que a penicilina atua como um análogo de acil-D-alanil-D-alanina, unificando a química do anel com a bioquímica da ligação cruzada da parede celular. Trabalhos estruturais e enzimológicos subsequentes sobre proteínas de ligação à penicilina confirmaram e expandiram este modelo (Sauvage et al., 2008).

Key figures

• Donald Tipper
• Jack Strominger
• Eric Sauvage

Seminal works

• tipper-strominger-1965
• sauvage-2008

Frequently asked questions

O que é o anel beta-lactâmico?

É uma amida cíclica de quatro membros tensionada (um nitrogénio e três carbonos) fundida ao resto da molécula; a sua tensão anelar torna a ligação amida reativa o suficiente para acilar a transpeptidase bacteriana.

Por que os beta-lactâmicos são relativamente seletivos para bactérias?

O seu alvo, a transpeptidase da proteína de ligação à penicilina que faz a ligação cruzada do peptidoglicano, faz parte da síntese da parede celular bacteriana e não tem contraparte em células humanas, que não possuem peptidoglicano.